2024年6月13~16日，第22届亚太肾脏病学大会暨第44届韩国肾脏病学年会(APCN& KSN2024) 在韩国首都首尔举行。大连医科大学附属第一医院林洪丽教授受大会组委会邀请，以“The Effects of Uremic Toxinon Heart Functions in HD Patients”为题进行了精彩报告；同时，团队的沈楠教授代表研究小组报告了一项临床研究：Evaluation of efficacy, safety and treatment patterns of sodium zirconium cyclosilicate in management of hyperkalemia in China: an interim analysis (Actualize)。

记者会后采访：

（一）尿毒症心肌病是血液透析患者严重的心血管并发症之一。临床实践发现，血液透析患者往往伴有免疫功能障碍。您认为免疫功能障碍与尿毒症毒素诱导的心脏损伤之间有何关联？您的团队有何研究发现？

林洪丽教授：心血管疾病是尿毒症患者死亡的第一位原因，其间有两大关键病变，一是血管病变，即我们常说的血管钙化，二则是心肌病变。

关于心肌病变，既往研究聚焦于尿毒症毒素对心肌细胞的直接损伤作用，比如，已有报道证实硫酸吲哚酚（IS）直接加入体外培养的心肌细胞中，会引起心肌细胞损伤。我们团队考虑到，尿毒症患者机体内普遍存在免疫功能的失调，而外周血单核细胞（PBMCs）是免疫系统的关键组成部分。因此，我们提出了一个科学问题：IS有90%与血浆白蛋白结合，那么，有多少直接毒素到达心脏？这实际上仍未被明确。外泌体在细胞之间的通讯中有重要作用，而血液循环中大量的单核细胞可以分泌外泌体，如果尿毒症毒素刺激了单核细胞分泌外泌体，可能导致心肌细胞的损伤。

针对这一科学假设，我们团队探讨了尿毒症毒素诱导的PBMCs中细胞外囊泡（EVs）是如何引起心肌细胞损伤的。我们的研究发现：IS通过PBMCs-EVs-miR-744-5p激活心肌细胞的NF-κB和凋亡途径，导致心肌细胞肥大。即血液循环中高浓度IS，通过PBMCs释放EVs，引起心肌细胞上它的靶基因表达增高，而后造成炎症、凋亡以及心肌细胞肥大。

目前，尿毒症心肌病的治疗手段仍然不能让人满意，miR-744-5p可能是未来治疗尿毒症心肌病的潜在新靶点。此外，我们团队研究发现，IS对成纤维细胞也有作用，目前相关研究仍在进行中。

（二）关于尿毒症心血管负担的另一关键病变——心管钙化，您团队还进行了哪些研究？

林洪丽教授：我国维持性血液透析（MHD）患者达84.4万人，心血管死亡是MHD患者首位死亡原因。同时，血管钙化（VC）在尿毒症患者中较为常见，我们的研究发现，透析前患者中近半数存在桡动脉钙化，血清磷水平与钙化程度有关。

而且，尿毒症患者血管钙化的细胞分子机制复杂，包括AhR、NF-κB、MAPK通路，单独封锁任何一条通路并不能阻止其他通路的逃脱。蛋白翻译后修饰（PTM）作为细胞信号转导的重要组成部分，多个蛋白质往往共享同一个PTM，那么，通过改变PTM的一种形式，可以同时调节多个信号通路的活性。

通过研究我们发现，核心岩藻糖基化（CF）是蛋白质的一个重要PTM，可能是调节VC参与的多个信号通路激活的候选靶点。而FUT8是调控CF的关键酶，TGFβ的两个关键受体被CF修饰。总而言之，我们发现蛋白质翻译后CF修饰在血管钙化中有重要作用，可能作为临床治疗的潜在靶点。

（三）关于尿毒症心肌病的治疗或预防方面，您团队还进行了哪些研究？

林洪丽教授：尿毒症心肌病的治疗存在诸多困难，因此，其预防显得尤为重要。我们知道，IS的90%与白蛋白结合，导致常规血液透析治疗技术无法清除。在APCN & KSN 2024上，日本著名透析专家Hideki Kawanishi教授讲解了在线血液透析滤过（online HDF）和延展性血液透析（HDX）对IS的清除。既往研究提示，HDF对血液透析患者左心室肥厚和收缩功能的改善优于HD。

因此，我们团队与大连瑞凯尔肾病医院共同开展了一项多中心前瞻性队列研究，比较不同频次HDF对于IS的清除，以及对尿毒症心肌病患者的影响。研究共入组120例患者，其中60例使用国内常规的高通量透析加上一个月HDF，另外60例分成两组，一组转变为HDF一周一次，另一组转变为HDF一周三次。研究中，我们使用了比较新的技术——二维斑点追踪超声心动图（2D-STE），该技术较左心室射血分数更敏感、更直观，体现在更早发现HD患者的左心室收缩功能受损，且先于LVEF提示的左心功能改变，能够看到心脏的局部变化（包括范围和严重程度）。

结果发现，相对于每月1次HDF，每周3次HDF治疗在半年后即能提高MHD患者的左心室整体应变性，减轻心肌损伤，保护心脏功能；同时，每周3次HDF治疗能更好地清除β2-MG，提高透析充分性，能更好地改善MHD患者的营养状态和心脏功能，改善患者的预后。

因此，未来可能有两个方面值得重点关注，一方面是增加清除毒素的血液净化技术，另一方面，从EVs中寻找新的药物靶点，能以改善尿毒症心肌病。

总结: 心血管疾病是尿毒症患者死亡的首位原因，其间有两大关键病变——血管钙化与心肌病变。林洪丽教授团队在该领域深耕多年，在血管钙化方面，明确核心岩藻糖基化（CF）在血管钙化中起重要作用，可能是一个潜在的干预靶点。在心肌病变方面，证实尿毒症毒素可通过PBMCs-Evs途径导致心肌细胞肥大、炎症和凋亡，可能是新的尿毒症心肌病的免疫相关机制。在尿毒症心肌病的预防方面，林洪丽教授团队的研究提示，每周3次online HDF可改善左心功能，与一个月一次HDF相比，6个月显示出获益，且可能具有潜在的更持久的益处。期待未来更多相关研究成果出现，进一步探索尿毒症心肌病的发病机制和预防、治疗策略，最终减轻尿毒症患者疾病负担。

2024年第22届亚太肾脏病学大会暨第44届韩国肾脏病学年会（APCN & KSN 2024），汇聚了来自亚太地区乃至全球肾脏病领域的近4000多名学者探讨领域进展。此次大会上，来自中国研究者的多篇研究被宣读，充分展示了中国学者的科研水平。其中，大连医科大学附属第一医院林洪丽教授团队的沈楠教授代表研究小组报告了一项研究：Evaluation of efficacy, safety and treatment patterns of sodium zirconium cyclosilicate in management of hyperkalemia in China: an interim analysis (Actualize)。

环硅酸锆钠治疗中国高钾血症的疗效、安全性和治疗模式评价：中期分析（Actualize研究） Abstract Submission No.: A-0422

目的：环硅酸锆钠（SZC）是一种新型的高选择性钾结合剂，在中国被批准用于治疗高钾血症，高钾血症是一种潜在的危及生命的电解质失衡状态。这项中期分析来自一项正在进行的多中心、前瞻性、非介入研究，评估了SZC在真实世界环境下对中国高钾血症患者的有效性、安全性和治疗模式（NCT 05271266）。

方法：本研究纳入了来自中国40个中心记录在案的≥18岁的高钾血症患者，这些患者正在或愿意接受SZC治疗。中期分析纳入的是完成1个月随访的患者。按照中国标签，将SZC治疗分为纠正期（FAS-P1）和维持期（FAS-P2)；根据高钾血症阈值（真实世界环境下大多数中心为5.3/5.5 mmol/L）停止治疗。该研究评估了血清K+ (sK+）水平的变化和不良事件（AEs）发生率。结果：FAS-P1和FAS-P2分别入组193例和354例患者。当FAS-P1组的SZC平均日剂量为11.5 g时，纠正期后，患者的sK+水平从基线（5.9 mmol/L）显著降低至5.0 mmol/L(△sK+ -0.9 mmol/L)，51.3%和77.8%的患者显示sK+水平在3.5 ~ 5.0 mmol/L和3.5 ~ 5.5 mmol/L之间。FAS-P2组的SZC中位日剂量为5 g时，维持治疗期间的平均sK+水平为5.1 mmol/L。SZC耐受性良好，FAS-P1组和FAS-P2组分别只有1.5%和0.5%的患者报告不良事件，无严重不良事件和停止治疗。

结论：中期分析表明，SZC治疗高钾血症是有效、安全的。因此，SZC可以被认为是中国急性和慢性高钾血症的标准治疗方法。

供稿：沈楠