从不明原因肾损害到常染色体隐性遗传代谢性疾病的诊断之路

魏诗瑶，李春媚, 王宇，孔凡武, 杜玄一（通讯）

病历资料

患者，女性，15岁，初中辍学，汉族。就诊时间2025年6月18日。

主诉：“乏力8个月”

现病史：患者8个月前无明显诱因出现乏力，未予重视，2个月前患者乏力加重并出现发热，体温达38℃，就诊于当地医院，实验室检查发现血红蛋白:67g/L，就诊于血液科，检查发现血红蛋白:69g/L，并且肌酐及尿酸升高，为明确诊断给于骨髓穿刺，结果显示：巨幼细胞性贫血，患者拒绝进一步检查，给与输血及对症治疗后，症状缓解出院。1个月前出现头晕头痛症状，发现血压升高，活动后加重（最高达160/120mmHg），伴有恶心呕吐，伴有颜面部浮肿，偶发心悸，伴有腿疼，伴有双足出汗及凉感，伴有双下肢水肿，现为求系统诊治就诊于我院肾内科，病程中患者饮食欠佳（不喜食肉蛋），大便正常，2-3次/天；小便量少，700-800ml/24h，体重无明显变化。

既往史及家族史：手术史：7年前行阑尾炎术，无食物药物过敏史，否认乙肝结核等传染病病史，否认家族遗传病病史，月经正常，无吸烟饮酒史，无毒物、粉尘、放射性物质等接触史

入院查体：T：36.2℃，P:96次/分，R:22次/分，BP:160/113mmHg。一般情况：患者贫血貌，慢性病容，自主体位，皮肤及结膜苍白，唇苍白，颜面及眼睑浮肿，颈静脉无怒张，胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，无病理性杂音及额外心音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肌紧张（-），肝脾未触及，浅表淋巴结未触及肿大，双下肢轻度水肿。

入院检查：心电、甲状腺彩超，双侧肾及肾血管超声，妇科超声，肾上腺CT及头CT均未见异常。肺CT显示双肺纹理增强，右侧叶间胸膜增厚，心腔贫血改变。心脏超声：房间隔卵圆孔未闭（左向右分流），三尖瓣轻度反流。

实验室检查：尿蛋白：3+，尿隐血：2+，尿红细胞：2/HPF，尿白细胞：3/HPF，尿管型3/LPF，。肌酐：122umol/L，尿酸：493umol/L，尿素：6.9mmol/L，白蛋白：41.1g/L，甘油三酯：2.47mmol/L，高密度脂蛋白：0.67mmol/L，血红蛋白：95g/L，血小板：538×10*9/L，，尿L轻链：16.7mg/L，尿K轻链：34.8mg/L，免疫球蛋白及补体正常，ANA谱正常，ANCA系列正常，抗肾小球基底膜抗体正常，抗磷脂酶A2受体抗体阴性，乙丙梅艾阴性。

病情梳理（一）：患者青少年女性，表现蛋白尿3+，血尿2+，血肌酐122umol/L，HB95g/L（诊断巨幼细胞贫血），BP:160/113mmHg，双下肢轻度水肿，符合慢性肾小球肾炎，追问病史患者2个月前血肌酐正常，尿蛋白弱阳性，该患者存在急性进展可能性，既往诊断巨幼细胞贫血诊断，但是病因不明确。为了明确肾脏进展原因及病理类型给于肾穿刺检查。

肾脏病理显示：免疫荧光可见6个肾小球，A1b+肾小管上皮细胞颗粒样沉积，IgA，IgG，IgM，C1q，C3，C4c，C4d，Fib，κ，λ，HBs，HBc，均为阴性；光镜检查可见17个肾小球，系膜细胞和基质局灶节段轻度增生，多灶状多节段系膜“溶解”，多灶状多节段毛细血管内皮细胞增生、水肿，毛细血管开放不良，弥漫多节段基底膜“双轨”改变，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，肾间质无明显病变，局灶小动脉内皮细胞增生、水肿，内膜粘液样变性，局灶管腔内微血栓形成。病理诊断：符合血栓性微血管病（TMA）。

病情梳理（二）：根据病理结果推断是由TMA导致肾损害发生，什么原因导致TMA发生？TMA以微血管溶血性贫血（既往溶血像正常）、血小板减少和多器官损害为特征，然而该患者贫血为巨幼细胞贫血，血小板增多状态，胆红素正常，存在肾脏损害，乳酸脱氢酶升高，不符合经典TMA表现，根据实验室检查自身免疫性疾病、感染、妊娠相关及恶性肿瘤等原因导致TMA可能均可排除，遗传疾病导致TMA不能除外。结合患者存在巨幼细胞性贫血，其是由于脱氧核糖核酸合成障碍所引起的一种贫血，主要是体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。然而该患者维生素B12和叶酸水平正常，文献报道维生素B12代谢障碍可导致假性TMA发生，由此推测可能由于某种遗传因素导致导致体内维生素B12代谢障碍，进而导致假性TMA和巨幼细胞贫血发生，因此我们进行相关基因检测。

基因检测显示：患者存在甲基丙二酸尿症合（MMA）并同型半胱氨酸血症Cb1C型相关基因MMACHC外显子区域存在两处杂合突变点，分别为c.1A ＞G ( p．Met1？) 和 c．80A ＞ G( p．Gln27Arg)，患者父母均为正常临床表型的携带者，其中c.1A ＞G 突变来自其父亲，c．80A ＞ G 突变来自母亲。同型半胱氨酸＞100umol/L，B因子：304.83mg/L。最终确诊为甲基丙二酸尿症合（MMA）并同型半胱氨酸血症Cb1C型。

病例讨论

甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria，MMA）又称甲基丙二酸血症，是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病。该病的致病基因基因位于1号染色 p34 编码区域，全长总共约10.8kb，编码一个包括了 282个氨基酸的 cblC 蛋白，导致甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶维生素B12（钴胺素）存在代谢障碍。可分为早发型( ＜12 个月) 和晚发型( ≥12 个月) 两种。早期诊治有助于减少该病的发病率和死亡率，晚发型及未发病患者的治疗效果优于早发型患者。按其发病原因两大类，甲基丙二酰辅酶A缺陷分为无活性的mut0型和有残余活性的mut-型，维生素B12 代谢障碍分为cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 和cblH 型。其中 mut0、mut-、cblA、cblB 和 cblH 型属单纯型甲基丙二酸尿症，而cblC、cblD、cblF 型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。

此病例中患者为晚发CblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，晚发型患者临床表现较单独甲基丙二酸尿症患者更加复杂多样，可表现为脑损害、脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管等多系统损害。常常以“双下肢麻木乏力”“贫血”“头晕”“智力下降”等症状首发就诊，但该病临床表现无特异性，确诊仍依赖于血肉碱谱、尿有机酸分析，表现为血 C3、C3/C2 比值、尿甲基丙二酸浓度明显升高，基因检测是该病分型最可靠的依据。近年来，以肾脏损伤为首发或主要表现的 MMA 逐渐引起了国内外临床医生的关注，这些患者尤其是早期仅有肾损伤改变时，临床诊断困难，极易漏诊误诊。就诊发现肾脏损害在该病较为常见，以肾脏症状为首发表现表现为血尿、蛋白尿、高血压、肾功能衰竭。肾活检提示为血栓性微血管病性肾病，其发生可能与高同型半胱氨酸血症有关，同型半胱氨酸水平升高可能导致内皮功能障碍。

晚发型 cblC 型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症可导致多系统受累，且具有可遗传性和不可根治性，及早诊治尤为重要。治疗通常以药物治疗、康复锻炼为主。本病例为晚发型患者预后相对较好，对于补充维生素B12最好的是羟钴胺素。左旋肉碱可促进甲基丙二酸的排泄，甜菜碱、叶酸可促进同型半胱氨酸的甲基化， 降低血浆同型半胱氨酸浓度，联合治疗可改善患者远期预后。

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