“拼多多惹的祸”-血栓性微血管病1例
王凤梅，王彬
东南大学附属中大医院肾内科
[病历摘要]
患者男性，81岁，汉族，主因“腰痛伴血尿4天”于2024-8-12首次入院。
现病史：
患者4天前服用自购拼多多商城的“芽尖莓茶”（具体一种肉眼看上去带毛的茶叶）后出现右侧腰痛，疼痛剧烈不能忍受，胸腹部及四肢可见皮肤血管结构显现，压之褪色，可自动缓解。2小时后至我院急诊外科就诊，患者腰痛已缓解，完善心梗定量未见异常，腹盆CT平扫+腰椎CT平扫示：双肾结石；慢性膀胱炎，膀胱小结石，未予特殊处理。后患者返回家中，出现尿色红，颜色呈洗肉水样，再次至急诊外科就诊。泌尿外科阅片后考虑右输尿管壁内段小结石，前列腺增生，建议多饮水、抗感染及解痉等处理，予左氧氟沙星口服。患者服用左氧氟沙星后自觉血尿逐渐好转，但仍有严重的乏力及恶心，纳差明显。
1天前患者再次服用“芽尖莓茶” 后再次出现尿色红，性质同前，伴右侧腰痛，四肢及胸腹部皮肤血管结构显现，为进一步诊治，患者至我科门诊就诊，门诊拟“腰痛血尿综合征?化学物质引起的中毒性肾病?”收治入院。
病程中，患者神志清，精神一般，纳差，睡眠欠佳，尿量正常，尿色红，偶有便秘，体重无明显增减。
既往史：
既往有“高血压病”病史30年余，最高收缩压可达200mmHg，目前服用“ 波依定5mg 1天1次”控制血压，血压控制一般；有“冠心病”病史10余年，长期服用“阿司匹林、他汀类药物及美托洛尔”。3月前复查冠脉造影，血管狭窄较前明显好转。1月前专科医生建议下停用抗聚药物，同时患者自行停用他汀类药物及美托洛尔；
个人史、家族史：
患者吸烟20余年，5支/日，现已戒烟4年余；有青霉素过敏史，余无特殊。
体格检查：
T：36.3℃，P：92次/分，R：18次/分，BP：169/85mmHg
神志清，精神可，全身皮肤黄染，胸腹部及四肢皮肤网状血管结构已消退，遗留淡红色痕迹，压之褪色，两眼巩膜黄染，双眼睑无浮肿。双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音，心界无扩大，心率92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，未及包块及肠型，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/分。双下肢无水肿。脊柱无畸形，四肢肌力正常，各关节无红肿压痛，生理反射存在，病理反射未引出
图片已征得患者本人同意
【入院前后相关检查】
入院前腹部CT：
腹部CT示: 1.胸7-腰2椎体前外缘见流注样骨化，DISH待排; 2.腰椎退变，腰5/骶1椎间盘突出，骶椎椎板未融合; 3.肝囊肿；胆囊结石，肠系膜脂膜炎;4.双肾周渗出，双肾囊肿，部分复杂囊肿，双肾结石，慢性膀胱炎，膀胱小结石
前列腺钙化灶，动脉粥样硬化。
入院时化验检查：
入院时辅助检查：
外周血涂片：
心脏彩超：
诊断：左室壁非对称性增厚，升主动脉增宽，左心扩大，主动脉瓣、二尖瓣及二尖瓣环钙化，主动脉瓣轻度、二尖瓣轻-中度、三尖瓣轻度返流，左室舒张功能减低，主动脉瓣上及左室流出道血流速度增快
肾脏彩超：
诊断：双肾慢性肾损害声像图
进一步辅助检查：
ADAMT13活性76.93 %，ADAMT13活性抑制剂抗体阴性；
补体H因子浓度正常，抗体阴性；
可溶性Mac: 784.22ng/ml(ref:72-252)
基因检测结果未出；
病史特点
老年男性，急性病程
【诊疗经过】
诊断：血栓性微血管病
高血压病3级（极高危）
冠心病
泌尿系结石
肾囊肿
胆囊结石
慢性膀胱炎
治疗：
患者分别予8-13、8-14、8-15共行3次血浆置换治疗，并于8-19日予依库珠单抗900mg 治疗一次，辅以以下治疗措施：
血浆置换治疗 溶血逐步改善
转归：
【病例讨论】
该患者为老年男性，急性起病，有明确服用“芽尖莓茶”诱因，后出现血管内溶血，合并多系统受累，炎症因子瀑布，伴有肝肾功能损伤，临床诊断血栓性微血管病。
血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组以微血管内皮损伤、血小板异常聚集和微血栓形成为核心病理特征的临床综合征，其核心病理特征为内皮细胞损伤引发的微血管血栓形成和炎症风暴。TMA年发病率约为50/100万，发病后进展迅速，如不及时诊治，常危及生命，56~67%发展为肾衰竭甚至死亡[1,2]，导致疾病负担显著增加。肾脏是最常见的损伤器官，以往因诊疗的局限性绝大多数的TMA发生严重肾损伤并进入终末期肾脏病[3]。除肾脏外，全身多系统会有不同程度的累及包括中枢神经系统、心血管和呼吸系统以及胃肠道等[4]。TMA的病因分类复杂，常根据病理生理、临床诊治过程分为以下几个亚型：
（1）血栓性血小板减少性紫癜与含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶13（a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif member 13，ADAMTS13）活性缺乏有关；
（2）溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）分为由产志贺毒素大肠杆菌引起的HUS，和由自身免疫性疾病、恶性肿瘤、移植、感染等触发因素引起的继发性HUS；排除上述类型后的TMA称为非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），主要与补体旁路途径异常调节所致的补体过度激活相关[5,6]。
综合考虑该患者主要考虑溶血导致TMA。因此在治疗上，采用血浆置换+抑制炎症瀑布+补体抑制治疗（如C5抑制剂依库珠单抗）为主的治疗，显著改善了患者的预后。
血浆置换：
药物/毒物引起的血管内溶血，主要有以下几种机制：（1）半抗原机制：药物（如青霉素、头孢菌素）作为小分子半抗原，与红细胞膜蛋白结合形成完全抗原，刺激机体产生抗体。当药物再次进入体内时，抗体与结合在红细胞上的药物发生反应，导致红细胞在血管内被破坏。（2）免疫复合物机制：药物（如奎宁、非那西丁）作为抗原，与血液中的抗体结合形成免疫复合物。这些复合物非特异性地吸附在红细胞表面，激活补体，导致红细胞在血管内发生剧烈的溶解。（3）自身免疫机制：这是最需要血浆置换干预的一种。药物（如甲基多巴、普鲁卡因胺、氟达拉滨）可改变机体的免疫调节功能，诱使机体产生针对自身红细胞的抗体（即自身抗体，通常是IgG型）。这些抗体不依赖于药物存在，直接攻击红细胞，导致其被脾脏等单核巨噬系统清除（血管外溶血）或发生血管内溶血。当红细胞在血管内被快速、大量破坏时，会造成严重后果，释放出游离血红蛋白，其直接对肾小管造成毒性，导致急性肾损伤；红细胞碎片和基质可激活凝血系统，可能引发弥散性血管内凝血。
血浆置换是一种血液净化技术，其核心是将患者的全血引出体外，分离成血细胞（红细胞、白细胞、血小板） 和血浆，然后弃掉含有致病物质的血浆，同时补充等量的健康新鲜冰冻血浆或白蛋白溶液，最后将补充后的血液回输患者体内。在药物性血管内溶血中，血浆置换主要通过以下机制发挥作用：（1）清除致病因子——核心机制：清除自身抗体/药物抗体最直接的治疗作用，能立即中断免疫系统对红细胞的攻击；清除残留药物：如果引起免疫反应的药物仍在血液中，也能被一并清除。（2）清除有害物质清除游离血红蛋白：大量游离血红蛋白是导致肾损伤的主要元凶。血浆置换能迅速降低其血浆浓度，减轻血红蛋白对肾小管的直接毒性和堵塞，从而预防或治疗急性肾衰竭；清除炎症介质和补体：溶血过程会激活补体系统和释放大量炎症因子（如细胞因子）。血浆置换可以清除这些物质，减轻全身炎症反应。（3）补充补体和补充凝血因子等成分：该患者在血浆置换过程中，我们补充新鲜冰冻血浆可以提供正常的补体调节蛋白，有助于稳定补体系统。同时补充的新鲜血浆可以提供凝血因子和抗凝血物质，纠正凝血异常过程[7]。总之，血浆置换在该患者血管内溶血中的角色，可以理解为一次“釜底抽薪”和“大扫除”式的治疗措施，从根源上中止了免疫系统对红细胞的攻击，阻止了溶血的进一步恶化，且通过清除游离血红蛋白、炎症介质等有毒物质，保护了重要脏器（尤其是肾脏），为后续治疗争取了宝贵的时间。
炎症瀑布抑制：
外源性药物/毒物导致血管内溶血，这一过程不仅仅是丢失了运氧工具，更是向血液中释放了大量“内源性危险信号”，它们猛烈地激活了人体的先天免疫系统，从而引爆了炎症因子瀑布。整个炎症瀑布反应可以分为以下几个关键步骤：药物、毒物 → 血管内溶血 → 释放Hb/血红素/警报素 → 激活TLR4/NF-κB通路 → 大量释放TNF-α， IL-1β， IL-6 → 招募和激活中性粒细胞 → 组织损伤、补体激活、凝血激活 → 更多炎症因子释放 → 炎症风暴[8-10]。因此在治疗上，除了输血和支持治疗，控制炎症反应（如使用糖皮质激素）和清除炎症介质（如进行血浆置换）是如此重要。该患者在入院当天开始甲泼尼龙40mg qd 治疗，好转后逐步减停。
补体抑制治疗：
补体的激活在血管内溶血的病理机制中扮演了“核心执行者”和“炎症放大器”的双重角色[11]。补体成分和炎症介质诱发全身性炎症反应，以及补体过度激活产生的C3a, C5a可趋化炎症细胞，可溶性mac可进一步破坏宿主细胞，该患者急性期血循环中可溶性mac 784.22ng/ml显著升高。因此在这个患者血浆置换完成后进行了一次依库珠单抗900mg的治疗。经过治疗后，患者血循环中可溶性mac水平降至130.74ng/ml。在补体抑制过程中，我们给予患者使用预防性抗生素阿莫西林0.5g qd 持续2周的预防性治疗。该患者后基因检测回报为阴性报告。
综上，根据患者的病史、临床及实验室检查，考虑为溶血诱发的血栓性微血管病，在治疗上根据疾病整个发病机制，积极血浆置换+激素治疗+抑制补体治疗，患者预后良好。在诊疗过程中，我们有几点体会：（1）在诊疗此类疾病中，特别是疾病急性期，应根据整个病生理的机制，进行积极治疗，寻找治疗的扳机点；（2）该患者TMA 的诊断主要根据临床病理的发病过程，主要病因为溶血，所以在治疗上补体抑制治疗的时机和时长不同于aHUS，从本质上讲，也有可能即使不用补体治疗患者也可以慢慢恢复，该患者补体的治疗缩短了疾病恢复的时间。（3）本例患者高龄，病情危急，未进行肾穿刺，缺失了宝贵的病理资料来反映疾病病生理的截面资料。在后续的诊疗中，如有类似患者，积极肾穿刺可帮助我们进一步理解病生理过程，加深对此类疾病的理解，为诊疗提供更多的依据。
[参考文献]
[1] Rocklebank V, Wood KM, Kavanagh D. Thrombotic Microangiopathy and the Kidney. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2018, 13(2): 300-317.
[2] Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, et al. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet, 2017, 390: 681-696.
[3] Torres EA, Chang Y, Desai S, et al. Complement-mediated thrombotic microangiopathy associated with lupus nephritis treated with eculizumab: a case report. Case Rep Nephrol Dial. 2021, 11(1): 95-102.
[4] Hanna RM, Hanna M, Larson B, et al. Thrombotic microangiopathy due to Catastrophic antiphospholipid antibody syndrome confirmed on skin biopsy and treated with eculizumab. J Onco Nephrol, 2017, 1(2).
[5] Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med, 2002, 347: 589-600.
[6] George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med, 2014, 371: 654-666.
[7] Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis. 2023 Apr;81(4):475-492.
[8] Dimitrov JD, Roumenina LT, Perrella G, Rayes J. Basic Mechanisms of Hemolysis-Associated Thrombo-Inflammation and Immune Dysregulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023 Aug;43(8):1349-1361.
[9] Poillerat V, Gentinetta T, Leon J, Wassmer A, Edler M, Torset C, Luo D, Tuffin G, Roumenina LT. Hemopexin as an Inhibitor of Hemolysis-Induced Complement Activation. Front Immunol. 2020 Jul 31;11:1684.
[10] Valuparampil Varghese M, James J, Bharti D, et al. Circulating free heme induces cytokine storm and pulmonary hypertension through the MKK3/p38 axis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2024 Oct 1;327(4):L574-L586.
[11] Luo S, Hu D, Wang M, Zipfel PF, Hu Y. Complement in Hemolysis- and Thrombosis- Related Diseases. Front Immunol. 2020 Jul 10;11:1212.
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