——HNF1B相关囊性肾病靶向基因治疗迈出可行性验证的关键一步

2026年10月21日至25日，全球肾脏病学界规模最大的学术会议——美国肾脏病学会（ASN）年会Kidney Week 2026在美国丹佛举行。当地时间10月22日下午，波士顿儿童医院研究团队在“聚焦ADPKD机制、模型与药物的遗传性疾病”口头专场报告重要进展：利用腺相关病毒（AAV）介导的人HNF1B基因替代治疗，在Hnf1b基因敲除小鼠模型中实现了局限而一致的囊性负担减轻，为迄今尚无靶向治疗的HNF1B相关疾病提供了基因治疗的可行性证据。

一、研究背景

HNF1B基因杂合变异是囊性肾病及先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT）最主要的单基因病因之一，但目前尚无靶向治疗手段。研究者旨在建立基于AAV的基因替代策略：将野生型人HNF1B靶向递送至肾上皮细胞，验证其能否改善Hnf1b基因敲除小鼠的囊性表型。

二、研究方法

· 新生野生型小鼠于出生后第1至第3天，向肾脏髓质区直接注射AAV-KP1-CAG-tdTomato（tdT）报告病毒，评估AAV转导与表达效率；

· 条件性基因敲除小鼠（KspCre+; Hnf1b^fl/fl）联合注射AAV-KP1-CAG-tdT与AAV-KP1-CAG-人HNF1B（剂量约4.5×10^13 gc/kg）；

· 注射后7至9天取材，免疫荧光染色评估转基因表达，并比较转导区（tdT+/HNF1B+）与相邻未转导区、以及对侧未注射肾脏的囊性指数。

三、主要结果

表1 主要结果一览

观察指标	结果
转导效率（野生型，髓质注射区）	主细胞（PC）17%，闰细胞（IC）59%
转基因表达（敲除小鼠）	主细胞、闰细胞、髓袢升支粗段（TAL）及其他肾小管细胞均见区域性核内HNF1B表达
囊性指数（注射区 vs 同肾相邻区）	中位降低4.39%（CI −7.92至−2.13，p=0.0078）
囊性指数（注射区 vs 对侧未注射肾）	中位降低6.11%（CI −12.38至−0.24，p=0.0078；n=8）

四、结论与意义

AAV-KP1-CAG-tdT经髓质递送后可实现高效、细胞类型特异的肾脏转导；AAV介导的人HNF1B表达能够在Hnf1b基因敲除小鼠模型中带来一致、局限性的囊性负担下降。研究结果支持肾靶向基因替代治疗用于HNF1B相关疾病的可行性。

五、研究团队与报告信息

该研究由波士顿儿童医院/哈佛医学院儿科肾脏病科完成，第一作者Elena Zion医生获2025年ASN Ben J. Lipps研究奖学金资助，资深作者为Friedhelm Hildebrandt教授。报告于10月22日当地时间05:30 PM至05:40 PM在口头专场展示（丹佛会议中心Mile High Ballroom 4D；专场时间16:30至18:00，共9个口头报告，本篇为第7个）。

附：官方原文链接

专场详情页（英文原文）：https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/2026/program-session-details.aspx?sessId=544673

摘要检索工具：https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/2026/program-search-abstract.aspx

JASN期刊版（预计2026年11月上线）：https://jasn.asnjournals.org/

本文内容基于ASN官方发布的会议摘要英文原文整理，会议与链接信息以ASN官方发布为准。