来源：Nature Communications，2025年，16:11212；DOI: 10.1038/s41467-025-65997-1

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾病之一，由PKD1或PKD2基因突变引起，以双侧肾脏囊肿进行性增大为特征，并累及心脏、肝脏等肾外器官，最终可进展为肾衰竭。点突变是ADPKD最主要的突变类型，直接纠正致病点突变，有望从源头阻止囊肿发生。

美国梅奥诊所李小刚研究团队在《自然·通讯》发表研究，利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE9）开发广谱表达与肾脏特异性启动子介导的两套编辑系统，经AAV9递送，在人源化Pkd1^RC/RC小鼠中验证单次给药即可矫正PKD1基因R3277C（p.Arg3277Cys）致病突变。

广谱Cbh启动子构建的双AAV拆分-内含肽ABE9系统，单次静脉注射1×10¹¹或1×10¹² vg后，3月龄小鼠肾囊肿指数、肾重/体重比、血尿素氮和肌酐均显著下降（图1）。早期（PN14）注射效果优于PN28，高剂量组肾脏DNA碱基编辑效率达11.6%，心脏21.3%，肝脏40.1%，并部分恢复成熟型多囊蛋白PC1-NTR表达。治疗还降低心重/体重比、减轻心肌肥厚；6月龄随访疗效稳定，编辑效率仍维持肾脏12.1%、心脏22.4%、肝脏38.2%。

图1 Cbh-ABE9-dual-AAV9单次注射延缓Pkd1^RC/RC小鼠肾囊肿生长（引自原文Fig. 1）

肾脏特异性Ksp（钙粘蛋白-16）启动子系统肾脏编辑效率达23.4%，高于Cbh系统，心脏几乎无编辑活性；其同样延缓囊肿生长、改善肾功能，但未能改善心肌肥厚（图2），印证ADPKD为全身性疾病，肾外病变需广谱系统处理。

图2 Ksp-ABE9-dual-AAV9肾脏特异性编辑系统（引自原文Fig. 4）

在进展更快的Pkd1^RC/null小鼠中，两种系统均显著延长生存期：对照组平均存活23天，Cbh组33天，Ksp组37天（图3）。安全性方面，该系统旁系编辑极低、预测脱靶位点无显著编辑，并降低肾脏、心脏、肝脏纤维化、巨噬细胞浸润及囊肿上皮增殖，未见明显肝肾毒性。

图3 ABE9碱基编辑延长Pkd1^RC/null小鼠生存期（引自原文Fig. 6）

总结评论

本研究是ADPKD体内碱基编辑的概念验证，证明无需DNA双链断裂即可直接修正致病点突变，单次AAV给药可长期缓解多器官病变，为ADPKD及其他遗传性肾病的基因治疗提供重要临床前依据。

文章亮点

1. 两套编辑系统对比：广谱与肾脏特异性启动子并行验证，兼顾多器官系统治疗与器官选择性编辑。

2. “hit-and-go”模式：AAV拷贝数与Cas9表达随时间下降，而已建立的碱基改变永久保留，降低长期Cas9暴露风险。

3. 多器官表型全面评估：涵盖囊肿、心脏肥厚、肝功能、纤维化、免疫浸润与生存期，契合ADPKD全身性疾病特征。

4. 现存局限：双AAV拆分对剂量要求高，高剂量AAV在人体有免疫风险，需开发单AAV紧凑型编辑器或LNP等非病毒递送；模型仅针对单一R3277C突变，临床转化仍需更多探索。