李湛 北京医院

病例摘要

患者，男，61岁 主诉：发现血压升高40年，蛋白尿伴血肌酐升高1年入院。40余年前高血压病史，收缩压最高180mmHg，未规律检测血压，目前服用络活喜降压药物治疗。1年前当地医院检查，发现蛋白尿伴血肌酐升高，具体不详；1周前就诊于我院门诊查血生化：肌酐132umol/L。尿常规：pH 6，蛋白质3g/L，尿白细胞阴性，尿潜血微量。患者神志清，精神可，饮食、睡眠可，乏力明显，尿色为黄色清亮伴泡沫，尿量较前未见明显减少，夜尿增多，大便正常。为求进一步治疗于收入我科。既往史：30年前腰部受撞击，左侧骨盆骨裂，休息制动后好转。近1年来视物模糊，口干明显。对去痛片、磺胺类药物过敏。个人史：吸烟40年，每日30支，未戒烟。婚育史：适龄婚育，育有2子，爱人及儿子体健。家族史：母亲及哥哥均有高血压病史。入院查体：T 36.5，P 78次/分，R 18次/分，BP188/116mmHg；躯干及上肢有散在红疹，突出于皮肤，压之不褪色，无压痛。左腋下可触及肿大淋巴结，可活动，质软无压痛。双手指关节明显膨大，畸形。

诊疗经过：入院后完善相关化验及检查。血常规未见明显异常。血生化：总蛋白57g/L，白蛋白34g/L，谷丙转氨15U/L，谷草转氨酶 18U/L，尿素8.35mmol/L，肌酐137umol/L，血糖、血脂、电解质均在正常范围。凝血功能：凝血酶时间测定13.4S，活化部分凝血活酶时间 41.5S，血浆凝血酶原时间测定 11.7S，凝血酶原活动度 97%，D-二聚体定量82ng/mL，凝血酶原时间国际标准化比值（INR）1.02。心肌酶未见明显异常。便常规未见明显异常。动态红细胞沉降率 6mm/hr。尿常规：酸碱度6.5，比重1.009，蛋白质1g/L，葡萄糖 、酮体 、胆红素 、尿胆原定性、亚硝酸盐、尿潜血均阴性。尿红细胞形态检查:红细胞（镜检） 2-3个/HP；尿渗透压 608mmol/kg；血渗透压 297mmol/kg。血、尿免疫固定电泳未见M型蛋白区带。尿中小分子蛋白分类：尿白蛋白定量112mg/dl，尿转铁蛋白 6.19mg/dl，尿α1-微球蛋白测定1.88mg/dl，尿免疫球蛋白G9.2mg/dl，尿轻链KAP测定3.37mg/dl，尿轻链LAM测定 1.53mg/dl，尿轻链KAP/尿轻链LAM 2.2，尿β2-微球蛋白测定0.13mg/dl。24h尿蛋白定量2.58g；血免疫球蛋白G 675mg/dl，免疫球蛋白M68.4mg/dl，免疫球蛋E 201IU/ml，免疫球蛋白A 99mg/dl，免疫球蛋白G1 5.43g/l，免疫球蛋白G2 1.61g/l，免疫球蛋白G3 0.287g/l，免疫球蛋白G4 0.513g/l。补体C3 79mg/dl，补体C4 25mg/dl，自身免疫抗体：类风湿因子测定 < 20.0IU/ml，抗RNP/Sm抗体、抗组蛋白抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、Ro-52、抗着丝点抗体、抗双链DNA抗体、线粒体抗体IgG、抗核糖体P蛋白、抗PM-Scl抗体、抗增殖细胞核抗原抗体、抗核小体抗体均阴性、抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)、MPO(ANCA)、PR3(ANCA)、抗角蛋白抗体、抗核周因子、抗环胍氨酸肽抗体、抗肾小球基底膜抗体、心磷脂抗体(ACL)IgM型、IgG型、抗a-胞衬蛋白抗体(IgG)、抗核抗体均阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA) (+)P1:40。眼底检查：双视盘边清,色泽正常,C/D0.3,黄斑中心凹反光消失，视网膜动静脉比例1:2，动静脉交叉征（-），周边视网膜未见出血及渗出，网膜平。超声心动图：各房室内径正常,内未见异常回声团,室间隔室壁厚度收缩幅度正常,主动脉瓣增厚,回声增强,瓣开放不受限,余瓣形态未见异常,心包腔内未探及液性暗区.多普勒:未探及异常血流主动脉瓣钙化（轻）。肾动脉超声造影：双侧肾动脉未见狭窄。

入院后予低盐低脂优质蛋白饮食；降压治疗：苯磺酸氨氯地平5mg Qd、甲磺酸多沙唑嗪缓释片4mg Qd；降蛋白协同降压：氯沙坦钾片25mg Qd。血压控制平稳后积极进行肾活检穿刺。肾脏病理光镜：12个小球，7个全球硬化，系膜细胞和基质局灶性轻-重度增生，伴硬化；基底膜皱缩，无明显增厚，肾小管多灶萎缩，伴间质慢性炎细胞浸润和纤维化，小血管增厚，伴红染物质沉积，免疫：5个小球，IgA（-），IgG（-），IgM（+），C3（+），C1q（-），Kappa（-），Lambda（-），特染：PAS（-），六安银（-），Masson（-），刚果红（-），符合局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），继发可能性大，缺血性肾病，伴细动脉硬化，小球硬化（7/12）。电镜：肾小球系膜区有增生，脏层上皮细胞足突节段性融合，基底膜不厚，未见明确电子致密物沉积；肾小管上皮细胞溶酶体增多；符合局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）。

病例分析及讨论

首先总结该患者病例特点：1.老年男性，慢性病程；2.主诉发现血压升高40年，蛋白尿1年，发现肌酐升高1周入院；3.肾脏表现为：血肌酐轻度升高（134-137umol/l），既往肾功能情况不详，蛋白尿2.58g/24h（小球性蛋白及小管性蛋白），全身浮肿不明显，血压未规律服药及监测；4.继发因素筛查（肾外表现）：眼底检查（-），超声心动图未见心室肥厚，干眼症，腮腺造影（+），SSA、SSB均（-），肿瘤及自身免疫指标均（-）5.既往史：腰部外伤史，去痛片及磺胺类药物过敏；6.查体：心肺腹未见明显异常，双下肢无浮肿；双手指关节肿大变形；7实验室检查：血肌酐轻度升高（无动态变化），血IgG下降，抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA) (+)P1:40；8.影像学表现：肾脏超声：双肾大小正常，皮髓界限不清，实质增强，心脏超声：未见左心室肥厚，眼底未见高血压视网膜病变。

其次，梳理患者诊断思路，患者蛋白尿伴肾功能不全需要明确以下3个情况：1.肾脏受伤的部位，2.肾功能情况（急性还是慢性，或是慢性基础上的急性情况），3.肾损伤的病因。由于患者尿中小分子蛋白谱提示为肾小球及肾小管蛋白均阳性，故考虑肾脏受损部位为肾小球病变可能。肾脏功能结合患者发现血肌酐升高1年，高血压40年病史，考虑慢性肾脏病可能，但慢性肾脏病基础上的急性肾损伤待除外。肾脏病病因诊断需明确是原发或继发肾损伤，结合病史、入院后的化验、辅助检查以及肾脏活检病理考虑高血压肾损伤（继发性肾小球疾病）可能。尽管患者诊断相对明确，但存在以下疑问：1.患者高血压眼底及心脏病变均阴性,提示高血压靶器官损伤不同步情况。2.患者蛋白尿偏多，24小时尿蛋白定量大于2g。3.肾脏病理活检发现FSGS（原发或继发），上述情况均无法用经典的高血压肾损伤解释。

最后，带着这些疑问我们从高血压最新指南，高血压靶器官损伤，高血压肾损伤伴蛋白尿明显增多以及继发性FSGS治疗进展四个方面进行文献复习和讨论。

第一 目前国内国际上高血压指南已逐步强调高血压靶器官损伤的地位，《中国高血压防治指南（2024 年修订版）》新增了 “改善和逆转高血压靶器官损害” 章节。该指南强调靶器官损害评估应成为高血压患者随访的重要内容，指出早期检出并及时启动降压治疗，某些类型的靶器官损害可逆转。高血压介导的靶器官损害（HMOD）是高血压管理的核心目标。HMOD在高血压危险分层中的权重不断提升。中国指南和欧洲指南均把HMOD作为危险分层的重要指标。2023年欧洲高血压学会（ESH）和2024年欧洲心脏病学会（ESC）更加强调高血压介导的靶器官损害在心血管风险评估中的重要性，并将其作为决定治疗强度和监测策略的关键因素。

第二，高血压靶器官损伤。对于高血压肾损伤的新认识：1.入球小动脉发生透明变性，过去认为这是高血压肾损害的标志，目前认为小动脉透明变性与血压增高不一致 ，随年龄增长也会出现这种病变，并非完全与血压相关。2.小动脉硬化实际上是小动脉软化，透明变性的小动脉容易出现扩张。发生透明变性的肾小动脉其所对应的肾小球多没有缺血皱缩改变，而是肥大以及毛细血管袢扩张，经常伴有局灶节段肾小球硬化(FSGS)。而缺血皱缩肾小球的动脉管腔较小而无透明变性。高血压眼底病变与肾脏病变存在相关性，但诊断预测能力有待进一步研究。临床存在高血压眼底病变与肾脏病变不同步的情况，需要具体情况具体分析。对于本例患者高血压肾脏损害明显但高血压眼底病变阴性的情况，文献复习发现可能存在以下原因导致：1.与肾素-血管紧张素系统（RAAS）的局部激活相关‌。肾脏自身RAAS过度激活可独立于全身血压水平，直接促进肾小球硬化和间质纤维化，加速肾功能下降。而眼底病变主要与全身血压负荷相关。2.肾小动脉的变化（血管内膜增厚，入球小动脉透明变性）与老龄化有关。3.肾性高血压的“损伤分离”现象‌。若先存在肾脏疾病（如肾小球肾炎、肾动脉狭窄），继发高血压后，肾损伤进展快于眼底病变。此类情况以年轻人群多见，尿检异常（蛋白尿、血尿）显著，但眼底改变轻微。

第三，高血压肾损伤伴蛋白尿明显增多的原因。回顾一下经典高血压肾损伤蛋白尿特点：1蛋白排泄量通常轻度增加(小于1g/d)，2.大部分患者表现为微量白蛋白尿，其反映肾小球受累一般为局灶性的特点以及全身内皮系统功能受损。3.少数患者表现为非肾病范围蛋白尿，与肾小球毛细血管对大分子物质通透性增加和肾小球脏层上皮细胞受损相关。4.罕见出现肾病范围蛋白尿。高血压肾损伤伴蛋白尿明显增多时，需考虑以下原因：1.出现恶性高血压肾损害；2.合并其他肾小球疾病，如糖尿病肾病等，3.存在其他病理生理机制：如合并继发性FSGS；或使用靶向药物（抗VEGF药物）急性诱发高血压和蛋白尿。高血压肾损伤继发FSGS的发病机制：高血压引起的肾小球高血压（glomerular hypertension）被认为是FSGS的重要诱因，血压状态会导致足细胞损伤和耗竭，进而引发FSGS的病理改变。高血压导致的肾脏继发性FSGS病理特点为部分肾小球和肾小球的部分节段发生硬化；电镜下可见足细胞足突的节段融合和肾小球基底膜覆盖的间隙；高血压肾损害相关的FSGS可能伴随IgM和C3的沉积。

第四，继发性FSGS的治疗进展。1.病因治疗：继发性FSGS的治疗首先需要明确并处理基础病因。继发性FSGS可能由多种因素引起，如病毒感染（如COVID-19相关肾病）、药物（如Ocrelizumab）、高血压、系统性红斑狼疮等。高血压导致的FSGS中，肾小球系膜损伤和足细胞损伤的级联反应提示降压治疗的重要性。2.靶向药物治疗：Sparsentan是一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂，在II期临床试验中显示可减少FSGS患者的蛋白尿，但其长期疗效和安全性仍需进一步研究。Ferrostatin-1 (Fer-1)是一种铁死亡抑制剂，通过抑制铁死亡（ferroptosis）保护足细胞。在动物模型中可减轻蛋白尿和足细胞损伤，可能成为未来干预靶点。抗纤维化与足细胞保护剂‌：针对足细胞损伤通路（如TRPC6通道、Integrin信号）的药物处于临床前研究.3.免疫抑制剂的应用：免疫抑制剂（如利妥昔单抗、环孢素等）主要用于原发性FSGS，但在继发性FSGS中需谨慎使用，尤其是遗传性或明确继发因素导致的病例。

结合本例患者及文献复习，总结如下：1.高血压靶器官受损是高血压管理的核心目标，越来越受到重视。2.高血压眼底病变与肾脏病变不同步的原因有待进一步研究。3.高血压肾病合并蛋白尿明显增多时，需积极明确原因，警惕继发性FSGS情况。4.高血压肾病的治疗已不单纯聚焦于血压控制，已进入更多发病机制靶点治疗时代。

参考文献

1.中国高血压防治指南（2024 年修订版）

2. Mariadelina Simeoni et al. Atherosclerotic‑nephropathy: an updated narrative review. Journal of Nephrology Received: 27 November 2019 / Accepted: 3 April 2020.https://doi.org/10.1007/s40620-020-00733-0

3. Liang et al. Clinico-pathological characteristics and outcomes of patients with biopsy-proven hypertensive nephrosclerosis: a retrospective cohort study. BMC Nephrology (2016) 17:42 DOI 10.1186/s12882-016-0254-2

4. Gunjan Prasai et al. Association between chronic kidney disease severity and retinopathy in hypertensive, diabetic, and mixed retinopathy in Nepal: across-sectional study. Annals of Medicine & Surgery(2025)87:1897–1903 http://dx.doi.org/10.1097/MS9.0000000000003090

5. Agnes B. Fogo.Causes and pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis. Nat Rev Nephrol. 2015 February ; 11(2): 76–87. doi:10.1038/nrneph.2014.216.