药物如顺铂（CDDP）和新霉素（neomycin）在癌症和感染治疗中广泛应用，但其剂量依赖的耳毒性和肾毒性严重限制了临床应用。尽管两者分子结构不同，但引发的耳蜗毛细胞损伤、肾小管上皮细胞退化等病理特征相似。然而，其共同机制尚不明确，且目前缺乏针对药物性听力损失的有效疗法。

近期中国药科大学Sunhan Guo等的研究给我们全新的提示。通过代谢组学分析血清、肾脏和耳蜗组织，发现嘌呤代谢是药物（CDDP和新霉素）诱导损伤中最显著改变的代谢通路，尤其是尿酸（UA）的显著积累。UA在肾脏和耳蜗中的积累具有时间依赖性，且耳蜗的UA升高滞后于肾脏，提示其可能通过肾脏排泄障碍间接影响耳蜗。嘌呤代谢异常是耳肾毒性的共同通路。同时，尿酸直接损伤毛细胞并加剧药物毒性。体内实验：外源性补充UA或抑制其排泄（如钾氧酸盐PO）会加重小鼠听力损失（ABR阈值升高）和毛细胞死亡，同时加剧肾功能障碍（血肌酐和尿素氮升高）。体外实验：高浓度UA直接损伤耳蜗外植体毛细胞，并与CDDP或新霉素协同加剧细胞毒性。UA通过诱导自噬依赖性铁死亡（表现为脂质过氧化、铁积累、GPX4/SLC7A11下调）导致毛细胞死亡。

 血管纹细胞（SV）是UA代谢调控的关键部位。单细胞RNA测序发现，UA代谢相关基因（如尿酸转运体ABCG2和限速酶XOD）在耳蜗血管纹细胞中特异性高表达，且在药物刺激下显著上调。血管纹细胞（SV-k1）在CDDP刺激后通过ABCG2外排UA，导致耳蜗内液UA浓度升高，进而通过内淋巴液扩散至毛细胞，触发铁死亡。

靶向UA代谢缓解耳肾毒性。 机制干预：抑制XOD（别嘌呤醇）或ABCG2（Ko143）可减少SV细胞释放UA，降低毛细胞铁死亡和听力损失。联合用药：临床降尿酸药物非布司他（XOD抑制剂）联合Dotinurad（尿酸重吸收抑制剂）在小鼠模型中显著降低血清UA水平，减轻CDDP引起的听力损失和肾损伤。

本研究首次揭示UA通过血管纹-毛细胞轴介导药物性耳毒性，并阐明自噬依赖性铁死亡的关键作用。提出调控UA代谢（如靶向XOD/ABCG2）作为治疗耳肾毒性的新策略，为临床联合用药（如降尿酸药物与化疗/抗生素）提供依据。明确UA在耳蜗与肾脏损伤中的双重角色，为“耳肾综合征”的病理关联提供代谢层面的解释。

临床启示：

- 监测化疗或抗生素治疗患者的血清UA水平，可能预警耳肾毒性风险。

- 联合降尿酸药物（如非布司他）或可优化现有化疗/抗感染方案的安全性。

- 针对耳蜗血管纹的UA调控（如局部给药）或为听力保护提供新途径。

总结：该研究系统阐明了尿酸在药物性耳肾毒性中的核心作用，揭示了血管纹细胞介导的UA代谢紊乱如何通过铁死亡损伤毛细胞，为开发靶向代谢通路的联合疗法奠定了理论基础。

参考文献：Metabolomic and Cellular Mechanisms of Drug-Induced Ototoxicity and Nephrotoxicity: Therapeutic Implications of Uric Acid Modulation. Adv Sci (Weinh)2025 Mar 5:e2415041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40041973/