一、研究背景

慢性肾脏病（CKD）4-5 期合并心房颤动（AF）的患者中，口服抗凝药的安全性和有效性缺乏头对头比较数据。该人群血栓栓塞和出血风险均显著升高，eGFR<30 mL/min/ 1.73m² 者出血风险是肾功能正常者的7倍。既往随机试验多排除肌酐清除率 < 25 mL/min 的患者，且未对直接口服抗凝药进行头对头比较。

二、研究设计

1. 数据来源：2013年1月1日-2020年12月31日美国 Medicare 数据库。2013年1月1日-2022年3月31日Optum 的 Clinformatics® Data Mart 数据库（商业保险人群）

2．研究人群：纳入标准：新启动抗凝治疗、非瓣膜性 AF、CKD 4-5 期（两次诊断编码确认，eGFR<30 mL/min/1.73m² 的阳性预测值为 76.1%）、无抗凝药使用史（前365天）、连续参保≥12个月。排除标准：关节置换、肺栓塞、深静脉血栓、瓣膜性心脏病（前1年），或入组前30天有大出血。

3. 暴露分组：华法林、利伐沙班和阿哌沙班（以阿哌沙班为参考）。

4. 结局事件：1）主要结局：大出血（住院）、缺血性卒中；2）次要结局：全因死亡率、严重胃肠道出血、颅内出血

5. 分析方法：1:1 倾向评分匹配（调整80个混杂因素，包括人口学、合并症、风险评分等）；Cox 回归估算风险比（HR），Meta 分析合并数据库结

三、研究结果

1. 基线特征：华法林对比阿哌沙班（n=12,488）；利伐沙班对比阿哌沙班（n=5,720）。两组队列的平均年龄为78-79岁，以白种人为主（81.7%-83.4%），黑种人占比 9.2%-10.1%，其他种族或未明确种族占比 5.9%-8.1%。CHA₂DS₂-VASc评分（评估缺血性卒中风险）平均5.3-5.4 分，HAS-BLED 评分（评估出血风险）平均2.8-2.9 分，提示存在中高出血风险。

研究的基线特征显示，AF合并晚期CKD患者是一个高龄、合并症多、血栓与出血风险均高的脆弱人群，普遍存在心血管疾病（高血压、心衰、缺血性心脏病）、代谢异常（糖尿病、贫血）及多系统受累。倾向评分匹配后，华法林、利伐沙班与阿哌沙班组的基线特征高度均衡（标准化均数差 < 0.1），排除了主要混杂因素干扰。

2. 结局事件对比：

3. 绝对风险对比：2 年大出血风险：华法林 12.3% vs. 阿哌沙班 7.2%（差异 5.1%）；利伐沙班 11.2% vs. 阿哌沙班 7.7%（差异3.5%）。2 年缺血性卒中风险：三组均约 1.5%-2.2%，无显著差异。

4. 敏感性分析：在 CKD 3 期人群中验证，结果与主分析一致，支持结论稳健性。调整高维倾向评分、不同停药定义等分析均显示结果一致。

四、研究结论：在AF合并CKD 4-5的患者中，与阿哌沙班相比，华法林和利伐沙班的大出血风险更高，而缺血性卒中及全因死亡率无显著差异。阿哌沙班在该高危人群中具有更优的安全性，为临床抗凝治疗选择提供参考。

五、研究的局限性：本研究为回顾性队列研究，虽然使用统计学方法矫正了混杂因素，但仍有可能存在残余混杂，如非处方阿司匹林使用未纳入等。其次，缺血性卒中事件少，导致置信区间宽，可能导致统计学把握度不足，出现假阴性结果。

六、文献学习笔记

1. 核心结论：在AF合并4-5期CKD患者中，阿哌沙班相比华法林和利伐沙班的核心优势在于更低的大出血风险。与阿哌沙班相比，华法林的主要出血风险增加 85%（HR 1.85），利伐沙班增加 69%（HR 1.69），且这种差异主要体现在胃肠道出血和颅内出血（华法林颅内出血风险增加 115%）。而三者在预防缺血性卒中及全因死亡率方面无显著差异。

2. 学习文章的统计学方法：研究通过 “倾向评分匹配+多模型分析+多维度验证” 的统计学框架，有效控制了混杂偏倚，为抗凝药物在晚期CKD人群中的安全性和有效性比较提供了可靠的证据。严谨的统计学方法值得学习和借鉴。

1）新用户、活性对照队列设计：研究聚焦 “新用户”（即过去 365 天未使用任何抗凝药的患者），避免“prevalent user bias”（现用者偏倚）；以阿哌沙班为活性对照，分别与华法林、利伐沙班进行对比，减少了安慰剂效应等干扰。

2）1:1 倾向评分匹配：核心的混杂控制方法。通过多变量逻辑回归模型，基于80个基线协变量（包括人口学特征、合并症、用药史、风险评分等）计算每个患者接受华法林/利伐沙班 vs. 阿哌沙班的倾向得分，再采用 “最近邻法” 按 1:1 比例匹配，匹配容差为0.1个标准差。匹配后通过标准化均数差（SMD）评估协变量平衡性，确保所有变量的 SMD<0.1，达到组间可比。

3）结局分析模型：①Cox 比例风险回归：用于估算HR及 95% CI，对于存在竞争风险的结局（如死亡可能影响出血事件的发生），采用 “特定原因风险模型”（cause-specific hazard models）进行校正。 ②使用累积incidence函数计算绝对风险（如2年大出血风险），该方法在存在竞争风险（如死亡）时，不会高估事件的绝对风险，更贴合临床实际。③Meta 分析：由于数据来自Medicare和Optum两个数据库，研究先在各数据库内计算HR和率差，再采用随机效应模型合并结果，以整合不同人群的效应，提高结果的外部有效性。

4）敏感性分析验证：①阳性对照验证：在CKD3期患者中重复分析，结果显示华法林vs.阿哌沙班的大出血风险比（HR 1.67）与主分析一致，且与既往 ARISTOTLE 试验结果吻合，验证了方法的可靠性。 ②高维倾向评分：在原有 80个协变量基础上，通过高维倾向评分算法自动纳入数千个诊断、操作和药物代码作为潜在混杂因素，进一步减少残余混杂。 = 3 \* GB3 ③不同随访策略：包括 “意向性治疗分析”（183天随访，不考虑停药或换药）、调整停药定义（15天或45天处方间隔）、排除近期卒中患者等，均显示结果稳健。 = 4 \* GB3 ④其他补充分析：如按剂量分层（阿哌沙班 2.5 vs. 5mg）、采用PS重叠加权（overlap weighting）替代匹配法、使用Fine-Gray模型校正竞争风险等，均支持主结论的一致性。

3. 临床实践指导意义：对于非透析的房颤合并 CKD 4-5 期患者，在选择抗凝药物时，阿哌沙班可作为优选，因其在不增加缺血性卒中风险的前提下，显著降低大出血风险。本研究基于真实世界大数据（覆盖美国全国性医保人群），首次明确了三类药物在该人群中的头对头差异，为临床决策提供了直接证据。结论填补了晚期CKD人群抗凝治疗的证据空白，尤其针对既往随机试验排除的高风险患者，为临床决策提供了真实世界依据。但目前研究随访时间多 < 2 年，需更长周期的数据验证口服抗凝治疗对远期心血管事件、肾功能进展的影响。

参考文献：Fu, E. L., Desai, R. J., Paik, J. M., Kim, D. H., Zhang, Y., Mastrorilli, J. M., Cervone, A., & Lin, K. J. (2024). Comparative Safety and Effectiveness of Warfarin or Rivaroxaban Versus Apixaban in Patients with Advanced CKD and Atrial Fibrillation: Nationwide US Cohort Study. Am J Kidney Dis, 83(3), 293-305 e291.

山西医科大学第二医院 苏晓乐 2025-08-06