慢性肾脏病-矿物质与骨异常（ckd-mbd）的诊治进展
李乐乐1，赵建荣2，孟彦2
（1. 内蒙古自治区监狱管理局第一医院血液透析室，呼和浩特 010010；2. 内蒙古医科大学附属医院肾内科，呼和浩特 010050）
【摘要】慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）已成为全球性公共卫生问题，其发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。随着CKD病情的进展，患者常出现多种并发症，其中慢性肾脏病矿物质与骨异常（Chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）是最常见的并发症之一，随着CKD的进展，几乎所有的患者均并发不同程度的CKD-MBD，其也是透析患者致残和死亡的主要病因之一。本文将对CKD-MBD的最新诊治进展进行介绍，旨在让临床医生及时把握CKD-MBD的诊治进展。
在我国，透析患者CKD-MBD的管理现状不容乐观[1]，2022年的一项纳入四川省7053例血液透析患者的横断面调查研究显示，血磷达标率仅为24.3%，血磷、血钙和iPTH(intact PTH)综合达标率仅为7.5%[2]。因此，深入探究CKD-MBD的发病机制，寻找更为有效的诊断方法和治疗策略，提高各项指标达标率，已成为当前肾脏病领域亟待解决的关键问题。
一、一些新的血清标志物逐渐被重视
除了检测血清钙、磷、PTH水平外，一些其他矿物质代谢标志物逐渐被重视。血清25羟维生素D水平可反映体内维生素D的储备情况，对于评估维生素D缺乏或不足具有重要意义。血液透析患者应常规检测血清25羟维生素D [25 (OH )D] ，维持血清25(OH)D≥50nmol/L。
FGF-23在CKD-MBD的发病机制中起着重要作用[3]，其水平升高与心血管疾病、肾脏疾病进展等不良结局相关，检测血清 FGF-23 水平有助于评估病情和预后。此外，骨代谢标志物如骨钙素、Ⅰ型前胶原氨基端前肽、抗酒石酸酸性磷酸酶5b[4]、碱性磷酸酶等也可反映骨代谢状态，对于判断骨病类型和评估治疗效果提供了一定的帮助。
二、始终要把握好总体的治疗策略
CKD-MBD的总体治疗原则是通过饮食的调整、血液净化方案的优化和药物的使用，使得血钙、血磷和血PTH维持在合适范围，以期减轻CKD患者的骨骼病变和血管及其他软组织钙化，进而提高患者的生活质量和远期生存率。在调整血钙、血磷和血PTH维持在合适范围时，要优先保证血钙和血磷在正常范围，同时三者要统筹兼顾。
三、新的磷结合剂不断涌现
1、非含钙非金属磷结合剂
对于非含钙非金属磷结合剂，除了盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆，日本新开发的三级胺聚合物布姆昔兰可能在未来也扮演重要角色。
2、含铁磷结合剂
含铁磷结合剂是近年CKD-MBD高磷血症治疗的重要突破，代表药物为羟基氧化蔗糖铁（Velphoro）与柠檬酸铁钠（Auryxia）。二者均以三价铁为核心，在胃肠道与磷酸根形成难溶FePO₄，每克结合磷48–260 mg，降磷效力与司维拉姆相当，但片负荷低（每日3–6片）。因铁可被部分吸收，兼具补铁效应，可同步纠正肾性贫血，减少静脉铁用量。对伴缺铁或高钙风险的CKD患者，含铁磷结合剂起到“一箭双雕”作用，已成为CKD-MBD降磷治疗的一线选择。
3、新型药物及在研药物
肠道磷转运抑制剂（Tenapanor）[5] 是一种一流的、吸收最小的磷酸盐吸收抑制剂，其机制与磷酸盐结合剂不同且互补。在3期和注册后研究中，Tenapanor使接受维持性透析的高磷血症患者的血清磷酸盐降低具有统计学意义和临床意义[5]。除此之外，在研究中还有镧-铁复合纳米颗粒等，相信未来会有越来越多的降磷药物投入使用。
四、补充基础维生素D受到重视
对于维生素 D缺乏的患者，选择维生素D2或维生素D3口服，首选维生素D3，维持血清25(OH)D ≥50nmol/L。
五、新型拟钙剂不断涌现
拟钙剂亦称为钙敏感受体激动剂，通过变构激活甲状旁腺钙敏感受体（CaSR），在低钙环境下抑制PTH分泌，其直接作用于CaSR，不会升高血清钙或导致异位钙化，为治疗SHPT开辟新途径，已成为慢性肾病继发性甲旁亢（SHPT）的核心药物。
目前，国内获批的拟钙剂包括三代：第一代盐酸西那卡塞[6]（Cinacalcet，2004年上市）为苯烷胺衍生物，口服30–180 mg/d，可使PTH下降30–60%，但低钙发生率15–30%。第二代依特卡肽 (Etelcalcetide，2016年上市)，研究表明，依特卡肽可明显降低中重度SHPT HD患者的iPTH水平且不良反应发生率更低[7]，低钙发生率7%。第三代依伏卡塞（Evocalcet，2018年上市）结构优化，胃肠道副作用更低，低钙风险降至5%[8]。
除此之外，中国尚未获批上市的拟钙剂还有Upacicalcet，于2021年全球首次上市[9]，但在中国尚未获批上市。
六、新型药物Evocalcet
盐酸西那卡塞是一种代表性的CaSR激动剂，广泛用于甲状旁腺功能亢进症。然而，它在临床使用中存在一些问题。通过对西那卡塞的结构优化，研究者发现了一系列吡咯烷类化合物，并最终成功发现了口服变构型CaSR激动剂Evocalcet。Evocalcet兼具显著的CaSR激动活性及优异的 DMPK 特性，将为继发性甲状旁腺功能亢进症提供全新的治疗选择[10]。
七、CKD患者合并骨质疏松的治疗
CKD患者并发骨质疏松较常见。当CKD患者出现腰痛、骨痛或脆性骨折等情况时，应及时指导患者行双能X线骨密度检查。若确定为骨质疏松，及时进行药物治疗。传统的双磷酸盐由于受肾功能的限制，其在CKD人群中的应用受到一定限制。但近年出现的生物制剂，如地舒单抗，受肾功能的限制较小，为CKD合并骨质疏松的治疗带来了新的希望。
1、通过抗骨吸收治疗CKD合并的骨质疏松
单抗地舒单抗，属于全人源IgG2单克隆抗体药品，其可快速抑制破骨细胞分化，降低PTH所致高骨转换，但需警惕低钙血症，透析患者须先校正血钙并加强监测[11]。相较于传统的双磷酸盐，地舒单抗受肾功能的限制较小，比较适合CKD人群。
降钙素鼻喷剂或皮下注射，可缓解骨痛并轻度抑制骨吸收，具有无首过效应、起效快、全身治疗的优点，多用于短期治疗。该药受肾功能的限制也较小，CKD人群可以使用。
2、通过促骨形成治疗CKD合并的骨质疏松
特立帕肽是一种促进骨形成的药物，研究发现CKD大鼠出现高磷血症、SHPT和血肌酐升高时，特立帕肽治疗可以改善骨骼合成代谢，而对矿物质代谢并未产生不利影响，提示特立帕肽有望改善CKD相关骨质疏松[12]。
3、通过抗骨吸收及促骨形成治疗CKD合并的骨质疏松
抗硬化素单抗罗莫珠单抗(Romosozumab)是一种针对SOST基因编码的硬化蛋白的新型单克隆抗体。自2019年起在日本使用，在治疗骨质疏松症方面取得了可喜的效果。然而，虽然它能促进骨骼快速生长，但可能会导致严重的不良事件，例如心血管疾病等[13]。但罗莫珠单抗在国内尚未上市，另外在CKD患者中尚未开始使用。
八、小结
CKD-MBD发病机制复杂，影响患者全身各个组织器官，是CKD患者致残、致死的重要原因，其防治需遵循“早期筛查、综合管理、个体化目标”的原则。虽然近年来CKD-MBD在诊治方面有所进展，但距临床目标仍有差距。相信未来随着发病机制的进一步研究，新型药物的进一步研发及数字医疗的推进，有望进一步改善患者CKD-MBD患者的预后，提高患者的生活质量及远期生存率。
参考文献：
1. 陈孟华 and 余学清, 慢性肾脏疾病非透析患者高磷血症的管理. 中华肾脏病杂志, 2020. 36(2): p. 154-159.
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6. Barman Balfour, J.A. and L.J. Scott, Cinacalcet hydrochloride. Drugs, 2005. 65(2): p. 271-81.
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11. Kendler, D.L., et al., Denosumab in the Treatment of Osteoporosis: 10 Years Later: A Narrative Review. Adv Ther, 2022. 39(1): p. 58-74.
12. Pazianas, M. and P.D. Miller, Current Understanding of Mineral and Bone Disorders of Chronic Kidney Disease and the Scientific Grounds on the Use of Exogenous Parathyroid Hormone in Its Management. J Bone Metab, 2020. 27(1): p. 1-13.
13. Wu, D., et al., Romosozumab in osteoporosis: yesterday, today and tomorrow. J Transl Med, 2023. 21(1): p. 668.
