病例摘要及病例特点

患者男性，38岁，因“发热、双眼发红伴血肌酐升高1个月”为主诉入院。

患者1个月前运动、着凉后发热，体温最高达38.8℃，无寒战，伴四肢肌肉关节疼痛，同时出现双眼发红、流泪、疼痛，自行服用感冒药、奥司他韦后发热未见改善，曾就诊于眼科，诊断“双眼急性虹膜炎”，应用醋酸泼尼松龙滴眼液等治疗，眼部症状缓解，仍有发热，查血常规WBC 9.52×10⁹/L，NE 72.8%，HGB 168g/L，PLT 237×10⁹/L；血清肌酐124.8umol/L，ALB 41.7g/L；CRP 78.4mg/L，PCT 0.114ng/mL，血沉快；肺炎支原体及肺炎衣原体IgG抗体均阳性；尿蛋白阴性；肺CT提示双肺多发小结节，左侧叶间裂局部增厚；考虑“发热待查、肾功能不全”。于外院住院治疗，应用海昆肾喜、百令胶囊改善肾功，并相继应用依替米星、左氧氟沙星、厄他培南、头孢他啶等抗炎治疗，患者发热较前略缓解，体温持续波动于37.0-37.5℃，但复查肾功进展（血肌酐191.8umol/L），今为求进一步诊疗入我科。病来无头痛，无恶心、呕吐，无胸闷、气短，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无口腔黏膜溃疡、脱发、光过敏，饮食睡眠可，二便如常，尿量2000mL/24h，夜尿增多，2-3次/晚，近期体重无明显变化。

既往史：神经性突发耳聋病史7年，现偶有耳鸣，前庭功能障碍2年余，有眩晕症状，曾服用盐酸贝司他汀、长春胺缓释胶囊1年。

否认高血压、冠心病及糖尿病病史。否认肝炎、结核病史。

否认长期肾毒性药物史。否认过敏史。否认手术外伤史。婚育史：适龄婚育，育有1子，儿子体健。家族史：否认。

入院查体：体温:36.9℃，呼吸：20次/分，脉搏：82次/分，血压：130/88mmHg。身高1.87m，体重125kg，BMI 35.7kg/m²，腹围110cm。全身浅表淋巴结未触及肿大。心肺腹查体未见明显异常。双下肢指压痕（-）。眼科：双侧结膜混合性充血，睫状充血压痛（+），角膜透明，眼角膜后棕色沉积物 kp(+)，前房（+），虹膜水肿，瞳孔3mm，光反射减弱，晶状体轻混。

诊治经过：入院后完善相关化验检查：24小时尿蛋白定量：0.168-0.226g；尿常规：PRO 阴性，WBC 0.82/HP，RBC 0.45/HP；尿微量蛋白：β₂-MG 2.56mg/L，α₁-MG 27.10mg/L，尿微量白蛋白、尿转铁蛋白、尿液IgG测定均正常，以小分子升高为主；尿比重：1.011；尿渗：440mOsm/Kg.H20；尿PH：6.0； 血细胞分析：WBC 8.58×10⁹/L，NE% 66.7%，HGB 133g/L，PLT 203×10⁹/L；肾功能：Cr 179 umol/L，Urea 9.20 mmol/L，eGFR 40.8 mL/min；肝功：ALT 20U/L，ALB 36.7 g/L；凝血：PT 14.0s，INR 1.07Fg 6.29g/L，APTT 32.8s；离子：K⁺ 3.76 mmol/L，Cl^- 105.1 mmol/L，HCO3^- 23.2 mmol/L，Ca 2.18 mmol/L，P 1.13 mmol/L；IgE 211.00IU/mL; IgG 9.96g/L；血沉 18mm/h；血清蛋白电泳：γ球蛋白13%；余心肌酶、肌红蛋白、肌钙蛋白、BNP、血糖、血尿酸、血脂、免疫球蛋白、免疫固定电泳、GBM、ANCA、补体（C3、C4）、风湿抗体系列、T细胞亚群、甲状腺功能、血清肿瘤标志物、抗磷脂酶A2受体抗体定量、乙肝、丙肝、梅毒、HIV联合试验、便常规、便潜血未见明显异常。华大基因Pmseq病原微生物高通量基因检测：细菌、真菌、病毒、寄生虫列表均未发现异常。

十二通道常规心电图：窦性心律,正常范围心电图。肝胆脾胰双肾彩色多普勒超声：轻度脂肪肝，脾大；右肾大小约：11.29×5.99×5.13cm。左肾大小约：11.56×5.62×5.52 cm。双肾形态大小正常，双肾皮质回声略增强，皮髓质界限清晰，双肾窦无分离，双肾血流显示良好，双侧输尿管未显示。前列腺内结石或钙化。肺部HRCT：双肺多发微小结节，随诊观察。双侧胸膜陈旧病变。经胸超声心动图+心功能:左室心肌肥厚，静息状态下左室整体收缩功能正常。

入院后予低盐、优质蛋白饮食及对症治疗。排除禁忌后，完善肾活检：光镜描述：12个肾小球，肾小球肥大，个别区域系膜细胞及系膜基质轻度增生，未见球囊粘连或新月体形成。肾小管上皮细胞颗粒变性，肾小管局灶性（<25%）变性萎缩，管腔内可见蛋白管型。肾间质水肿，局灶性（<25%）轻度纤维化，多灶性（25%-50%）的细胞浸润，其中可见局灶的肉芽肿结构形成，个别肉芽肿中心为小动脉，由内到外依次为多核巨细胞及上皮样细胞，淋巴细胞及成纤维细胞，外周纤维化。各级静脉管腔均扩张。免疫荧光：IgA（-）、C3（-）、IgM（-）、Fib（-）、IgG（-）、C1q（-）、C4（-）、κ（-）、λ（-）。病理学诊断：1.伴少量肉芽肿形成的肾小管间质性肾病，请结合临床。2.符合肥胖相关肾小球病。

电镜描述：肾小球：镜下检测到3个肾小球毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞，无明显内皮细胞增生，毛细血管襻开放。肾小囊壁层无明显增厚，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜：无明显增厚，厚度约230-500nm，节段性皱缩。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀，空泡变性足突节段性融合。系膜区：系膜细胞和基质增生，未见确切电子致密物沉积。肾小管-间质：肾小管上皮细胞空泡变性肾间质轻度水肿伴少量炎症细胞浸润。肾间质血管：个别毛细血管管腔内见红细胞聚集。电镜诊断或印象：电镜下肾小球基底膜无明显增厚，足突节段性融合，未见确切电子致密物沉积，请结合临床及常规病理检查。

    

病例分析及讨论

病例特点：中年男性，中心型肥胖，病史1个月，有发热、关节痛等非特异症状，但血白细胞及粒细胞比不高，血沉18mm/h，肺部CT未见炎症改变，病原微生物高通量基因检测未见异常，眼部表现为首发症状，眼科专科检查提示双侧结膜混合性充血，睫状充血压痛（+），激素滴眼液治疗有效；肾脏表现肾功能异常，24小时尿蛋白定量：0.168-0.226g；尿常规：PRO 阴性，WBC 0.82/HP，RBC 0.45/HP；尿微量蛋白(5项)：β-MG(urine) 2.56mg/L，α1-MG 27.10mg/L，尿微量白蛋白、尿转铁蛋白、尿液IgG测定均正常，以小分子升高为主；尿比重：1.011；尿渗：440mOsm/Kg.H20；尿PH：6.0，肾活检结果符合急性肾小管间质肾病, 其中可见局灶的肉芽肿结构形成，并提示肥胖相关性肾小球病。继发因素筛查，血糖、血尿酸、血脂均正常，免疫球蛋白、免疫固定电泳、GBM、ANCA、补体（C3、C4）、风湿抗体系列(9项)均正常，血清肿瘤标志物正常，影像学检查未发现占位病变，传染病指标正常。

梳理患者诊疗思路，患者肥胖、蛋白尿、肾功能不全，肾外表现发热、关节痛，眼部病变。患者发现肾功能异常1个月，既往否认慢性肾脏病病史，双肾不小，不伴贫血、矿物质骨代谢异常等改变，肾脏表现以非少尿性肾衰竭为主，伴夜尿增多、肾小管性蛋白尿（尿ａ1Ｍ升高）、低比重尿、低渗尿等肾小管间质受累表现，通过临床及辅助检查，除外免疫、肿瘤、痛风等继发因素，肾活检结果符合急性肾小管间质肾病, 其中可见局灶的肉芽肿结构形成。这些改变用肥胖相关性肾小球病不能完全解释，通过临床表现没有明显少尿期等，和病理改变，也可以予ATN相鉴别。肾外表现，发热、关节痛，但是血白细胞及粒细胞比例不高，血沉不快，华大基因Pmseq病原微生物高通量基因检测细菌、真菌、病毒、寄生虫列表均未发现异常，多种抗菌素治疗无效，可以考虑非感染性发热，眼部病变双眼急性虹膜炎治疗上给予激素有效。综上，考虑诊断：肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎（tubulointerstitialnephritis-uveitis， TINU）综合征、肥胖症 、急性肾损伤、肥胖相关性肾小球病。治疗上予醋酸泼尼松片50mg日1次早餐后顿服，羟氯喹100mg日3次口服调节免疫治疗，同时改善肾功能、激素治疗配伍补钙保胃等综合治疗。

随访

患者出院后患者定期随诊，激素逐渐减量，1年后停用。目前口服羟氯喹、氯沙坦、雷公藤治疗。虹膜炎未再复发。肾脏相关指标见表1。

表1 随访表

	202012	202101	202102	202103	202106	202110	202203	202209
血清肌酐	179	150	125	144	129	126	123	123
血清尿素	9.20	8.25	7.85	7.14	7.71	7.47	5.1	5.73
24h-UPE	0.192	0.196	0.185	0.074	0.096	0.15	0.054	0.117
尿 α1-M	27.1	24.1	29.3	30.4	32.8	21.6	23.7	-
尿b2-MG	2.56	0.43	0.66	0.72	0.69	0.38	0.43	-
尿MA	<10.3	<10.3	<10.3	<10.3	<10.3	<10.3	<10.3
尿RBC	0.55	0.4	0.27	0.42	0.36	0.53	0.55	0.67
尿WBC	0.82	1.31	0.51	0.38	0.71	1.2	0.65	0.56
尿糖	阴	阴	阴	阴	阴	阴	阴	阴
尿比重	1.011	1.014	1.022	1.028	1.022	1.02	1.021	1.022

注：血清肌酐 umol/L(57-97)，血清尿素 mmol/L(3.1-8.0)，24h-UPE g/24h(0.028-0.141)，尿α₁-M mg/L（0.00-12.00），尿β₂-MG mg/L（0.00-0.23），尿MA mg/L（0.00-30.00），尿RBC /HP(0-3)，尿WBC /HP(0-5)

治疗体会并文献复习

TINU综合征是一种罕见的疾病，是一种主要累及肾小管间质和眼睛葡萄膜的自身免疫性疾病，其诊断的主要依据是同时或先后出现急性间质性肾炎（AIN）和葡萄膜炎，并且排除其他可导致AIN或葡萄膜炎的系统性疾病。这是一个排除诊断。

TINU综合征的病因尚未明确，病理学属于特发性间质性肾炎的一种，有限的证据表明，一种自身抗原，即修饰的C反应蛋白(mCRP)，可能是该疾病发病机制的基础。迟发型超敏反应和细胞介导免疫受抑制(主要为T淋巴细胞)也很可能在发病机制中发挥了重要作用。IL-2介导的T淋巴细胞增殖和激活也与该病有关。发病机制目前倾向于与T细胞介导的免疫反应有关，同时也存在体液免疫异常、遗传等因素，还可能与衣原体、EB病毒感染有关。临床症状主要２个表现，肾脏典型表现为急性小管间质性肾炎。眼部通常表现为双眼急性非肉芽肿性前葡萄膜炎，可出现在肾脏病前，但大部分均出现在肾损害之后。诊断需要内容：发病年龄、性别、葡萄膜炎的类型和定位、诱发因素、眼部症状（视力丧失、视力模糊、眼部疼痛或发红、畏光）、关于TIN发展的葡萄膜炎发作、全身症状或并发症（包括发热、体重减轻、疲劳和动脉高压）、治疗、随访时间和临床结局。此外，还考虑了以下实验室检查：肌酐、尿素、C反应蛋白、红细胞沉降率、血常规、尿液分析、b2-微球蛋白、免疫球蛋白、C3、C4、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和肾活检。治疗上，TINU综合征通常激素治疗效果较好，随访发现大部分患者无论肾脏还是眼征都预后良好，很少遗留肾功能不全，仅有极少数（约＜5%）进入终末期肾衰竭。轻度肾炎或缓解时，可局部使用糖皮质激素治疗葡萄膜炎。糖皮质激素抵抗或大剂量使用糖皮质激素后复发的葡萄膜炎患者，可使用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺，环孢菌素，甲氨蝶呤或霉酚酸酯。脉络膜病变者玻璃体内注射贝伐单抗可控制新生血管形成。此外，肿瘤坏死因子α阻滞剂阿达木单抗也可用于TINU综合征的治疗。根据最近对TINU综合征的系统回顾，包括600例，TINU综合征是一种儿童和成人疾病。儿童往往有更多的眼部复发，并不太可能发展为急性肾损伤。成年人更容易患上CKD。

该例患者治疗上给予激素，通过随访发现患者肾功能一直没有恢复正常，进入慢性肾功能不全，考虑与本身疾病有关，在外院耽误时间较长，此外患者还有肥胖相关性肾病。经积极治疗后双眼急性虹膜炎未再发作。

综上所述，TINU综合征可治愈且预后较好，早期鉴别诊断极为重要。首诊医师容易忽视对TINU综合征患者肾功能和尿液相关指标的检测，故患者可能会被误诊或漏诊，从而延误治疗。患者表现为间质性肾炎和葡萄膜炎，偶有全身性表现，包括发热、体重减轻、疲劳、不适、厌食、无力、腹痛和腰痛、关节痛、肌痛、头痛、多尿和/或夜尿，就要考虑该病。对怀疑TINU综合征的患者应行全面检查，并且建议长期随访观察，以便及时诊断治疗。

参考文献

1.Regusci A, Lava SAG, Milani GP, Bianchetti MG, Simonetti GD, Vanoni F.Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2022;37(5):876-886.

2.Miraldi Utz V, Bulas S, Lopper S et al. Effectiveness of long-term inflixi-mab use and impact of treatment adherence on disease control in refrac-tory, non-infectious pediatric uveitis. Pediatr Rheumatol 2019; 17: 79.