病历资料

患者，女性，26岁

主诉：口渴多饮6月，尿检异常1月余

现病史：6月前出现口渴多饮；1月前住我院内分泌科，测血糖25.37mmol/，诊断“糖尿病”,尿蛋白2+，白蛋白34.4g/L，24H尿蛋白0.99g/24H，予以胰岛素静脉泵降糖，后更改为甘精胰岛素+门冬胰岛素降糖，血糖控制平稳后出院。门诊复查尿蛋白3+，尿微量白蛋白1738.91mg/L，遂收住我科，病程中，患者神清，精神可，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，饮食睡眠可，大便正常，无尿频尿急尿痛，尿液泡沫较多，近期体重增加约2kg。

既往史及家族史：10年前高考体检发现双耳听力欠佳，1年前行听力测试示双侧神经性耳聋；2年前因“上睑下垂”行重睑术。母亲患糖尿病，已去世。

体格检查：T36℃，P82次/分，R16次/分，BP110/72mmHg；身高158cm,体重41.5kg,BMI 16.65kg/m2，多毛。神清，精神可，全身皮肤黏膜未见黄染，浅表淋巴结未及肿大，心肺（-），腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双肾叩击痛（-），双下肢无明显水肿，四肢肌力肌张力正常，巴氏征（-）。

辅助检查：胸片：两肺未见明显实质性病变。心电图：1.窦性心律，2.正常心电图。心脏彩超：正常范围多普勒心动图（LA 2.72cm，LVD 4.51cm，EF 64%）。泌尿系+肾血管彩超：双肾轻度弥漫性病变（右肾大小：104*36mm，皮质厚：6mm；左肾大小：101*35mm，皮质厚：6mm）。甲状腺彩超：双侧甲状腺弥漫性病变。眼底检查：双眼角膜透明，瞳孔对光反射正常，晶体透明，眼底未见明显出血、渗出。

实验室检查：血常规：WBC:6.0x10^{^}9/l、HGB:126g/l；肝肾功能、电解质：ALB：40.0g/l；Cr：70.8umol/l；UA：417μmol/L；eGFR：107ml/(min.1.73m²)；电解质无异常；PLT： 246x10^{^}9/l；甲功三项及抗体：T3 1.34nmol/L、T4 66.80nmol/L、TSH 0.354uIU/ml; 甲状腺球蛋白抗体342.3U/ml甲状腺过氧化酶抗体42.90U/ml.尿蛋白十一项：转铁蛋白:22.83mg/L、尿微量白蛋白 452.68mg/L、IgG： 27.77mg/L、胱抑素C<0.05mg/L、肌酐：2.52mmol/L、β2-MG：0.04mg/L；尿ACR:1592.12mg/gcr；24h尿蛋白:1.40g。性激素6项、免疫十一项、ANA、ANCA全套、ACL、免疫球蛋白+补体、血清免疫固定电泳、血尿轻链、IgG4等未见异常。

病情梳理（一）：青年女性，肾脏表现：肾小球源性蛋白尿-肾小球疾病；糖尿病病史较短，未分型，有糖尿病家族史，神经性耳聋，身材矮小，多毛，桥本甲状腺炎。鉴别诊断：1）遗传性肾炎：Alport综合征、薄基底膜肾病，指甲-髌骨综合征；2）继发性：免疫介导、感染继发肾病，糖尿病肾病；3）原发性：IgA肾病、FSGS、MN，MPGN。结合该患者青年起病、体型偏瘦、胰岛素抗体阴性、胰岛功能较差、有母系糖尿病家族史伴有神经性耳聋，需警惕特殊类型糖尿病。

肾脏病理显示：光镜28个肾小球，其中15个呈缺血性硬化伴肾小管多灶性萎缩，2个肾小球呈节段性硬化伴玻璃滴样病变。其余肾小球可见系膜基质轻度增多所致的系膜区轻度增宽（图1）。此外，可见局灶性肾小管萎缩和间质纤维化。间质炎性浸润通常极少。免疫荧光显示肾小球基底膜或系膜区有IgG沉积，而无IgA、IgM、C3、C1q、Kappa和Lambda沉积（图2）。电镜：肾小球基底膜增厚波动于290-350nm，系膜细胞及基质轻度增生，足突融合40%，可见肾小管上皮细胞胞质内大量变性肿胀及异型性线粒体（图3），肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维形成。 病理诊断：1.局灶节段肾小球硬化症，继发于线粒体性糖尿病。2.糖尿病小血管病变。3.肾脏损伤类型及特征：肾小球轻度增生，缺血性硬化肾小球（12/28），局灶节段门部型硬化肾小球（1/28），局灶节段非特殊型硬化肾小球（1/28），中度肾小管萎缩/间质纤维化（30%），小动脉管壁明显增厚，出入球小动脉均质玻璃样变。4.肾活检组织慢性病变程度评分：GS：2，IF：2，TA：2，CV：1，中度慢性。

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图1.光镜检查。可见缺血性硬化伴肾小管多灶性萎缩，节段性硬化伴玻璃滴样病变及间质纤维化。

图2. 肾小球免疫荧光

图3.肾组织电镜分析（×4000）。可见足突节段性融合及形态异常的线粒体。可见系膜基质轻度增多，但肾小球基底膜未见明显改变。

基因检测：基于糖尿病、耳聋、继发性FSGS以及患者糖尿病家族史，考虑母系遗传性糖尿病和耳聋的诊断。为此安排了分子遗传学分析。为明确诊断，采集患者血液提取线粒体DNA并进行全mtDNA测序分析。结果显示线粒体DNA存在3243位点（A3243G）的点突变，突变率为43.64%，证实了MIDD的诊断。除胰岛素和缬沙坦外，每日给予患者辅酶Q10 150 mg。3个月后，尿蛋白明显减少至每日0.5 g。每日尿蛋白<0.5 g的状态持续近1年。安排更长期的随访。

病例讨论：

母系遗传性糖尿病和耳聋（MIDD）约占糖尿病患者总数的1% [1]。常见的临床表现包括糖尿病、耳聋、消瘦和母系遗传特征。其他常见异常还包括心脏病、肾脏病、眼科疾病、胃肠道疾病、肌病和身材矮小[2]，常被误诊为单纯的1型或2型糖尿病。及时诊断有助于制定正确的治疗方案。本文报告一例由MIDD引起的继发性局灶节段性肾小球硬化症。在本病例中，患者首先被诊断为糖尿病和耳聋。蛋白尿与短期糖尿病病史之间的不平衡性令我们困惑。肾活检未显示典型的糖尿病肾病特征，而是提示FSGS。Hildebrandt及其同事建议，对有FSGS患儿的每个家庭都应提供进行基因诊断的机会[3]。基于糖尿病、耳聋、继发性FSGS及其糖尿病家族史，考虑了MIDD。患者全mtDNA测序分析显示线粒体DNA存在3243位点（A3243G）的点突变。线粒体基因tRNA Leu (UUR) A3243G突变占所有致病突变的85%。若能展示患者家族成员的病史和mtDNA分析结果，诊断将更完整。

首例MIDD综合征由Reardon W等人于1992年报告[4]。MIDD患者发生终末期肾病的比例很高。肾活检最常见的发现是FSGS[5]。蛋白尿、囊性肾病和肾小管间质肾病也是其他表现[6]。甚至有些MIDD中伴耳聋的肾脏病病例曾被误诊为Alport综合征[7]。MIDD常被临床医生误诊。线粒体DNA的遗传异常导致氧化产能缺陷[8]。肾脏病可能先于糖尿病或耳聋的诊断出现，甚至可能是m.3243A-G突变的唯一表现。MIDD中m.3243A-G的其他表现包括：中枢神经和精神系统特征、眼科疾病、肌病、心脏疾病、肾脏病、内分泌疾病、胃肠道疾病及其他杂项特征[9]。尽管罕见，及时正确诊断MIDD非常重要，因为它可能影响治疗策略。辅酶Q10作为线粒体呼吸链的电子载体，可改善突变相关的线粒体呼吸链功能障碍[10]。长期辅酶Q10治疗可预防MIDD患者进行性胰岛素分泌缺陷、运动不耐受和听力损失。在本病例中，已尝试辅酶Q10治疗，应安排更长期的随访。

总之，对于有肾脏病临床表现（尤其是蛋白尿）的患者，若在病程中还出现耳聋和糖尿病，应鉴别MIDD。及时诊断可以避免无效且不必要的免疫抑制治疗。长期辅酶Q10治疗可能对MIDD患者有益。

参考文献：

1. J.A. Maassen, L.M. T Hart, E. Van Essen, et al., Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation, Diabetes 53 (2004) 103e109.

2. Robinson KN, Terrazas S, Giordano-Mooga S, Xavier NA. The role of heteroplasmy in the diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness Endocr Pract. 2020;26(2):241-246.

3. Reardon W, Ross RJ, Sweeney MG, et al. Diabetes mellitus associated with a pathogenic point mutation in mitochondrial DNA. Lancet. 1992; 340:1376-9.

4. Cui H, Kong Y, Zhang H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. J Signal Transduct. 2012; 2012:646354.

5. Luo S, Valencia CA, Zhang J, et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115:13039-13044.

6. Geng X, Zhang Y, Yan J, et al. Mitochondrial DNA mutation m.3243A>G is associated with altered mitochondrial function in peripheral blood mononuclear cells, with heteroplasmy levels and with clinical phenotypes. Diabet Med. 2019; 36:776-783.

7. Cao XY, Wei RB, Wang YD, et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with maternally inherited diabetes and deafness: clinical pathological analysis. Indian J Pathol Microbiol. 2013; 56:272-275.

8. Godinho I, Gameiro J, Jorge S, et al. Diabetes, deafness and renal disease. Clin Kidney J.2017; 10:487-489.

9. Guery B, Choukroun G, Noel L, et al. The spectrum of systemic involvement in adults presenting with renal lesion and mitochondrial tRNA (Leu) gene mutation. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2099–2108.

10. Bergamin CS, Rolim LC, Dib SA, Moisés RS. Unusual occurrence of intestinal pseudo obstruction in a patient with maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) and favorable outcome with coenzyme Q10. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008;52(8):1345-1349.