糖尿病并慢性肾病临床指南解读
目前，全球估计有1.71亿糖尿病患者，到2030年患者总数可能翻倍，在糖尿病患者中肾脏病的发病率为6.5％-42％。但是在诊治糖尿病并发慢性肾脏病患者时，肾内科和内分泌科医师往往只侧重各自的专科情况，缺乏统一的认识而导致诊治的延误。鉴此，美国肾脏病基金会制定了糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南，发表在《美国肾脏病杂志》2007年2月增刊上。指南制定委员会主席由Robert G.Nelson和Katherine R.Tuttle两位专家共同担任。该指南统一了肾脏病和糖尿病领域的认识，是第1个针对糖尿病并发慢性肾脏病患者的指南，强调了慢性肾脏病患者的血糖控制和糖尿病一般治疗，增加了血压、血脂和营养领域的最新研究结果，且提出了特殊人群，如孕妇、儿童等的临床实践指南。
与以往的KDOQI其它指南一样，美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南包括前言、临床实践指南、临床实践推荐以及进一步研究内容推荐。临床实践指南中，有循证医学支持的11条指南，包括糖尿病及慢性肾脏病的筛查和诊断、血糖控制、血压控制、血脂调节及营养调控5个方面；临床实践推荐中，含无确切循证医学证据支持的12条建议，包括白蛋白尿的治疗、多途径干预治疗、特殊人群指南和患者的自我控制行为。下文介绍该指南，并简介相应指南的背景及立论依据。
一、糖尿病肾脏病的筛查和诊断糖尿病并发慢性肾脏病不仅仅包括糖尿病肾病，还包括其它原因引起的慢性肾脏病。在诊断还不明确时，对糖尿病并发慢性肾脏病患者的评估应该包括肾脏病的病因诊断。
1．糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。1型糖尿病在确诊5年后进行初筛。新诊断的1型糖尿病患者常有急性代谢紊乱所致的暂时性白蛋白尿增多，但血糖控制后尿白蛋白水平回到正常。大量纵向队列研究结果发现在发病5年后微量白蛋白尿的发生率急剧增加，因此1型糖尿病患者可以在发病5年后开始每年筛查。2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查。UKPDS研究发现新诊断的2型糖尿病患者中，6.5％尿白蛋白浓度超过50mg/L，且2型糖尿病患者在确诊之前的平均血糖增高时间为8年，因而对2型糖尿病确诊时筛查糖尿病肾病十分必要。筛查内容包括检测随机尿白蛋白／肌酐(ACR)和血清肌酐，并估算肾小球滤过率(eGFR)。
2．ACR增高时应排除尿路感染，并在接下来3-6个月收集2次晨尿标本重复检测。微量白蛋白尿ACR为30-300mg/g，大量白蛋白尿ACR>300mg/g，3次标本检测结果有2次达到标准则可确诊。工作组推荐晨尿为最佳检测标本。影响尿白蛋白的因素很多：代谢紊乱(酮症、高血糖)和血流动力学因素(体育运动、蛋白摄入、利尿剂使用、尿路感染)等，因此多数学者推荐以3次检测结果作为确诊依据，且尿样均应取自晨尿。微量白蛋白尿筛查流程见图1。
3．糖尿病肾病的诊断：大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患者合并糖尿病视网膜病变，或1型糖尿病病程超过10年且出现微量白蛋白尿时大多可诊断为糖尿病肾病。但出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾脏病：(1)无糖尿病视网膜病变；(2)GFR很低或迅速降低；(3)蛋白尿急剧增多或肾病综合征；(4)顽固性高血压；(5)尿沉渣活动表现；(6)其它系统性疾病的症状或体征；(7)ACEI或ARB开始治疗后2-3个月内GFR下降超过30％。
二、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血糖控制及一般治疗
高血糖是导致肾脏损害的根本原因，强化治疗高血糖可预防糖尿病肾病的发生，还可延缓基础肾脏疾病的进展。因此，不论是否并发慢性肾脏病，糖尿病患者的糖化血红蛋白目标值应该低于7.0％。相关的研究大多针对CKD1～2期患者，将糖化血红蛋白降到7.0％左右可延缓微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的进展，并可能减慢GFR下降速度。有部分研究提出噻唑烷二酮类(TZDs)可减少蛋白尿，但目前循证医学证据不足。CKD3～5期的糖尿病患者由于胰岛素和口服降糖药物的肾脏清除率下降，且肾脏糖异生功能受损，患者发生低血糖风险增加，应该加强血糖监测，调整药物剂量，并避免使用完全依赖肾脏排
泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、
一糖苷酶抑制剂、双胍类药物等。
三、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血压控制
多数糖尿病肾病患者并发高血压，治疗高血压可延缓慢性肾脏病进展。JNC-7最新定义：糖尿病或慢性肾脏病患者血压高于130/80mmHg为高血压。在新定义制定前以140/90mmHg为界定标准的高血压发病率调查结果：1型糖尿病微量白蛋白尿组为30％-50％，大量白蛋白尿组为65％-88％；2型糖尿病微量白蛋白尿组为40％-83％，而大量白蛋白尿组高达78％-96％。若以新定义界定，糖尿病并发慢性肾脏病患者的高血压发病率将更高。大量前瞻性研究证明高血压与糖尿病肾病的发病和进展相关，其中部分研究认为收缩压升高比舒张压升高危害更大。
1．有高血压的糖尿病和CKD1-4期患者应使用ACEI或ARB治疗，同时联合利尿剂可增强其疗效。ACEI和ARB类药物可通过减少尿蛋白排泄延缓肾脏病进程。大量研究提示ACEI或ARB能延缓微量白蛋白尿患者的肾脏病进程，其效果优于其它降压药物，但缺乏直接对比ACEI和ARB的研究，且多数研究随访时间不够，还有待于长期预后研究的进一步证实。CSG卡托普利试验证实，ACEI用于1型糖尿病大量白蛋白尿患者可有效降低白蛋白尿，减慢GFR下降速度和肾衰竭的发生；IDNT和RENAAL等试验对2型糖尿病大量白蛋白尿患者的研究证实，ARB可减慢GFR下降速度和肾衰竭的发生。以上研究中有60％-90％的患者合用了利尿剂，分析结果提示利尿剂可增强ACEI或ARB的降压作用，有助于患者的血压达标。
2．糖尿病和CKD1-4期患者的目标血压应低于130/80mmHg。要达到目标血压通常需要联用多种降压药物。从血压达标和减少心血管疾病风险方面考虑，指南推荐合用B一受体阻滞剂或tP-氢吡啶类钙离子拮抗剂。
四、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血脂调节
血脂紊乱，高密度脂蛋白降低，甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL-C)升高在糖尿病并发慢性肾脏病患者中十分常见，它增加了患者的心血管疾病风险，应根据目前针对高危人群的指南进行治疗。
1．糖尿病并发CKD1～4期患者LDL-C目标值应该低于1000mg/L，治疗目标是使其降到700mg/L以下。
2．CKD1～4期患者在LDL-C>1000mg/L时应该开始他汀类药物治疗。研究证实他汀类药物可有效降低LDL-C水平，从而降低糖尿病并发CKD1-3期患者的心血管风险。
3．无心血管疾病的2型糖尿病血透患者不推荐常规使用他汀类药物治疗。CKD5期患者需要区别对待，有大型临床对照试验证实阿伐他汀不能改善2型糖尿病持续性血透患者的心血管疾病预后，因此对于无心血管疾病的2型糖尿病血透患者不推荐常规降脂治疗。在不良反应监测方面，大量关于他汀类药物和安慰剂的对照研究证实不需要常规监测肝功能和肌酶，除非患者出现临床症状、本身有肌病、基础肝功能异常，或同时服用其它增加他汀类药物不良反应的药物。
五、糖尿病并发慢性肾脏病患者的营养疗法
糖尿病并发慢性肾脏病患者的治疗应该包括营养干预，饮食结构改变能延缓慢性肾脏病进程。指南推荐糖尿病并发CKD1～4期患者的饮食蛋白摄入量为0.8 g/(kg·d)，传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄人对并发CKD1-4期的糖尿病患者同样重要。指南推荐摄人0.8 g/(kg·d)。蛋白质，应根据患者的理想体质量计算。除了限制蛋白人量外，还要注意质的控制，饮食蛋白以高生物价的优质蛋白为主，如瘦肉、鱼肉、豆类和蔬菜蛋白。在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物(低糖指数食物为主)和(或)脂肪(oJt一3和不饱和脂肪)摄人以保证足够的热量。并鼓励患者接受经过专业培训的注册营养师指导，对饮食中各种营养成分进行个体化配比。
除了临床实践指南，工作组还提出了一些循证医学证据不足，有待于进一步研究证实的临床实践推荐。
一、血压正常的糖尿病患者的白蛋白尿治疗
即使在非高血压患者，降低尿白蛋白排泄治疗同样能减慢糖尿病肾病的进展，改善临床预后。
1．血压正常的糖尿病患者出现大量白蛋白尿时应使用ACEI或ARB治疗。
2．血压正常的糖尿病患者出现微量白蛋白尿时可考虑使用ACEI或ARB治疗。
3．减少白蛋白尿应被设定为糖尿病肾病的一个治疗目标。
二、糖尿病和慢性肾脏病的多途径干预治疗
同时对糖尿病和慢性肾脏病患者的多种危险因素进行干预，各个危险因素的治疗效果可叠加而使患者最大程度受益。
1．糖尿病和慢性肾脏病的治疗是多途径的综合治疗，包括生活方式健康指导和降低危险因素的治疗，如血糖强化治疗、血压控制、血脂调节、阿司匹林预防心血管疾病、补充维生素和矿物质等。
2．糖尿病和慢性肾脏病患者的目标体重指数(BMI)应控制在正常范围18.5～24.9 kg/m2。
三、特定群体的糖尿病和慢性肾脏病患者
儿童、青年、老年人和贫穷群体的糖尿病发病率持续增长是导致这些群体糖尿病肾病发病率增加的主要原因。糖尿病肾病易感性的种族差异也可能起着一定作用。孕妇出现糖尿病和慢性肾脏病会严重影响母子的健康。
1．糖尿病和慢性肾脏病的筛查和干预应该集中在高危人群。
2．对特定群体糖尿病和慢性肾脏病的治疗原则与普通人群相同，但在处理儿童、青少年和老人时有特别注意事项。
3．要减轻特定群体慢性肾脏病的负担，最经济的方法是采用群体干预，但是在实施和评估干预时需要考虑到高危人群的特殊性。
4．糖尿病和慢性肾脏病女性患者怀孕后应接受高危妊娠专科和肾脏病专科医生的共同治疗。
5．孕前使用RAS抑制药物可改善胎儿和母亲的预后，但确定怀孕后必须立即停药。
6．孕期如需要药物控制血糖均使用胰岛素，降压药物推荐甲基多巴和拉贝洛尔，不推荐使用降脂药物，孕期不应限制蛋白摄入。
四、糖尿病和慢性肾脏病患者的生活方式改变
糖尿病生活方式的严格性使糖尿病和慢性肾脏病患者的自我控制行为极具挑战性。如此复杂的治疗方案仅靠教育不足以促进和维持患者向健康生活方式转变。针对多种行为的自我控制策略是多途径治疗方案的关键组成部分，包括监测和控制血糖、血压，营养，戒烟，运动和坚持服药。由于糖尿病和慢性肾脏病行为自我管理方案的复杂性，患者的依从性往往较差，且不能通过说教式教育改善。医生可以给患者设定治疗目标，帮助解决实际问题，并逐步纠正不良生活方式。最后，针对指南制定过程中存在的争议问题，工作组还提出了未来研究方向。
1．糖尿病肾病的筛查和诊断指标：(1)GFR：需研究更可靠的肌酐检测方法，修正和简化GFR公式、观察新的GFR指标如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的作用；(2)白蛋白尿：进一步研究小便标本收集和处理方法、ACR正常值的性别差异。
2．血糖控制：血糖强化治疗是否延缓肾脏病进展或预防CKD 5期心血管疾病的发生，TZDs控制血糖能否同时改善肾脏病和心血管疾病，TZDs用于慢性肾脏病患者体液滁留的风险是否更大，透析患者使用胰岛素的最佳方案．对抗肾移植患者抗排异药物升血糖作用的最佳方法，使用GLP．1类似物和DDP-4抑制剂的风险及其对肾脏病或心血管疾病的有益作用，均待研究。
3．高血压控制：ACEI和ARB的最佳剂量，
延缓CKD进展的最佳血压，ARB或其他降压药物单用以及与ACEI合用时的作用机制，ACEI或ARB对GFR下降而尿白蛋白阴性的患者是否有肾脏保护作用，有待观察。
4．血脂调节：他汀类药物对糖尿病和CKD1-4期患者心血管疾病的作用，炎性反应(C反应蛋白增高)对他汀类药物疗效的影响，他汀类药物对糖尿病肾病不同阶段的影响差异。
5．饮食治疗：需要随机临床试验评估营养对临床预后的影响，研究肾脏病特殊的营养成分，最佳的营养教育策略。
6．RAS抑制剂：对血压正常的糖尿病肾病患者的白蛋白尿和临床预后的作用，糖尿病肾病患者白蛋白尿改变的程度与慢性肾脏病和心血管疾病风险的关系，使用ACEI和ARB治疗尿白蛋白排泄的最佳靶目标，减少白蛋白尿的各种治疗与临床预后的关系。
7．多途径干预措施：强化多途径干预对使用RAS抑制剂患者的益处，超重和肥胖的患者(BMI>24.9kg/m )通过均衡限制热量饮食减肥对血糖控制、GFR、尿白蛋白排泄和心血管疾病危险因素的作用，使用利莫那班减肥的利弊权衡。
8．公共健康教育：将临床知识转化为公共健康教育最有效的途径，产前和婴幼儿期可能导致后来糖尿病和慢性肾脏病进展的因素，开始肾脏替代治疗后，导致不同种族糖尿病肾病进展风险和死亡率不同的原因，发展中国家糖尿病肾病患者使用便宜的药物联合降压的安全性和有效性，影响2型糖尿病和慢性肾脏病母亲和胎儿的预后因素。
9．依从性：为减少不良反应且改善患者的依从性对药物剂量的调整，保持糖尿病和慢性肾脏病患者长期依从性的有效策略。此外，工作组还列出了目前处在2期和3期临床试验有希望的新药和老药新用。新药：(1)蛋白激酶C-B抑制物——nlboxistaurin；(2)氨基葡聚糖——舒洛地希；(3)糖基化代谢终产物形成抑制物—— 维生素B6；(4)抗纤维化治疗—— 甲苯吡啶酮，抗结缔组织生长因子抗体；(5)内皮素拮抗剂— —avosentan，SP301；(6)直接肾素抑制物— — 阿利吉仑。老药新用：(1)醛固酮拮抗剂—— 螺内酯，epleronone；(2)抗炎— — 己酮可可碱；(3)过氧化物酶增殖活化剂(TZDs)—— 罗格列酮，吡格列酮。
总之，美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南不仅是肾脏病科专科医师临床实践的重要依据，也是内科医师、心血管科医师、糖尿病专科医师、家庭医师、儿科医师的有益参考资料，可能给数以千万计的患者带来益处。但是我们必须明确指南仅仅是实践的总结，而不是临床实践的标准或强行规定。在应用过程中还需要考虑我国的实际国情参照使用
