对比剂肾病研究及预防进展
自1955年Alwall等报道首例对比剂肾病（CIN)以来，随着影像放射检查诊断技术的进步和介入治疗手段的增多，血管内对比剂（CM)的应用与日倶增，发生CIN的患者也随之增多。
尽管近年来医疗安全受到高度重视，CIN依然成为继重大手术后肾损害、药源性肾损害之后的院内获得性急性肾损伤的第三大原因。
CIN指血管内应用CM3d以内出现的肾脏损害，其发生率因诊断标准不同也有差别，现如今国内常用的诊断标准为血肌酐比造影前升高>25%，或是血肌酐升高44.2pmol/L，并除外其他原因所致者。
一项对16000例使用CM患者的研究显示，虽然CIN发生率很低，但院内病死率高达34%，是普通患者的5.5倍。因此积极防治这一医源性并发症，降低CIN的发生率和病死率越来越受到医务工作者的重视。
一、发病机制及病理改变
CIN病理表现为髓质肾小管上皮细胞空泡样变性，部分可造成细胞凋亡，甚至坏死，脱落至肾小管腔，肾小管塌陷，亦可见肾小管代偿性扩张，间质可见不同程度炎细胞浸润；电镜下可见肾小管上皮细胞超微结构改变，如细胞核固缩及碎裂、线粒体肿胀、细胞质损害及细胞内钙化，髓质外层病理改变尤为严重。
CIN的主要发病机制为肾髓质缺血，此外细胞凋亡、氧自由基损害、免疫因素、肾小管阻塞和CM对肾小管的毒性作用均以不同方式参与了CIN的病理生理过程。
1.肾脏血流动力学改变与CIN
CM对肾血流动力学的影响，应用CM后首先引起肾血管扩张（这一过程较短暂），反射性地诱导内皮素等缩血管介质释放，引起肾血管收缩，且该收缩表现为持久性、进行性。这种严重的肾血管收缩必然导致血液由肾髓质流向肾皮质，最终造成髓质缺血。
2.CM对肾小管的毒性作用
CM导致肾小管直接性与继发性损伤。直接性损伤表现为CM对肾小管上皮细胞的毒性作用，肾近端小管是最常见损害靶点，其对外来侵袭较为敏感。
CM可导致细胞内钙离子超载和三磷酸腺苷（ATP)减少，引起细胞膜通透性减低和细胞间紧密连接的重新分布，甚至造成肾小管细胞剥离。
不仅如此，CM对肾小管细胞的毒性作用不仅与CM的渗透压有关，还与CM的分子结构、黏滞性和电离度等因素有关。CM对肾小管的继发性损害主要表现在缺血和缺氧损伤两方面。
3.CM与氧自由基损伤
氧化应激反应中氧自由基的介导在CIN的发病机制中起着重要作用。活性氧（ROS)在氧化应激过程中所起重要作用主要是ROS与组织蛋白的某些氨基酸残基亲和力较强，结合后使蛋白质容易水解、聚合、交联，进而引起细胞结构及功能异常。
4.免疫因素
研究表明CIN与自身免疫反应存在一定联系，一般认为CM可以作为过敏源进入机体，并诱导机体形成与之相对应的抗体，二者结合成抗原抗体复合物。
该复合物沉积于肾单位，导致肾脏产生免疫相关性炎症反应，以此方式参与CIN的形成。
二、流行病学和危险因素
一般情况下，普通人群CIN发生率很低，不足1%，但伴有危险因素的患者CIN发生率明显升高。
1.基础肾功能不全
肾功能不全患者CM清除缓慢（较肾功能正常者延长14h〜82h)扩血管反应降低，对CIN的发生、发展起着重要作用，是CIN的重要独立危险因素。
一项对7586例经皮冠脉介入治疗（PCI)后患者的研究中，CIN在血肌酐176.8〜256.4^mol/L的患者发生率为22.4%，血肌酐大于265.2 umol/L时发生率为30.6%，而血肌酐小于97.2pmol/L的患者CIN发生率仅为2.4%。
美国国家肾脏病基金会制定的肾脏病患者预后及生存质量指导（K/DOQI)建议临床医师应根据估算肾小球滤过率(eGFR)的计算公式[肾脏病饮食调整研究公式（MDRD公式）评估肾小球滤过率。
2.糖尿病
绝大部分研究显示糖尿病是CIN发生的独立危险因素。最近一项对570例行PCI术的基础肾功能正常（血肌酐<114.92pmol/L)患者的研究显示，糖尿病患者的CIN的发生率为12.3%，较正常人高，且更易出现少尿并需透析支持另有研究表明，糖尿病的CIN发生率为5. 7%〜29.4%，肾功能正常且不存在其他危险因素时，其发病率与非糖尿病者一样。
3.CM因素
CM的种类，给药的剂量、频率及途径均可对CIN的发生率产生影响。一项荟萃分析表明，高渗CM比低渗CM在高危患者中CIN发生率更高。
2006年的国际对比剂肾病专家共识（CINCPW)认为，高危患者大剂量使用CM(大于100ml)会导致更高比例的CIN；并认为不存在用量的阂值：即使20〜30ml的CM在极高危患者也可导致CIN。临床上可通过参考Ciganoa计算公式，最大推荐CM用量=5mix体质量（kg)/基础血肌酐指导用量。
4.其他危险因素
还包括近期使用某些药物（如利尿剂、非甾体类药物及二甲双胍等），有效血容量减少（充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、低血压、脱水），内皮细胞功能损害（高龄、动脉粥样硬化、高血压病、高脂血症、吸烟）、贫血、低蛋白血症、代谢综合征等。
三、合理预防CIN
1.水化预防
水化预防是目前唯一被证实有效并被普遍接受的预防CIN的措施。水化防治CIN的可能机制是造影前静脉补液可以纠正亚临床脱水，造影后补液可以减轻CM引起的渗透性利尿，水化能对抗肾素-血管紧张素系统，减轻球管反馈，降低CM在血液中的浓度，从而减缓肾脏血管的收缩，增加尿量减轻肾小管的阻塞，减少肾脏缩血管物质的生成，减轻肾脏髓质的缺血，而且还可以直接减轻CM对肾小管细胞的毒性。
2011年美国冠脉介入/血运重建指南中指出：①造影前应当评估患者发生CM诱导急性肾功能损伤的风险(证据级别：C)。
②接受冠脉造影的患者应当接受充分的水化准备[13](证据级别：B)。CM诱导急性肾功能损伤是住院获得性肾功能损伤的主要原因之一。现今国际上的CIN风险评分显示，降低CIN风险的唯一策略是水化和最大程度减少CM用量。
有关降低CIN风险的水化研究提示，等张盐水优于半张盐水，静脉盐水优于口服盐水，使用CM前和使用CM后水化数小时优于使用CM之前即刻和之中短时间使用盐水水化，且单纯使用等张生理盐水优于使用等张生理盐水加甘露醇或速尿。根据这些研究，合理的水化方案应当是：术前3〜12h和术后连续6〜24h使用等张晶体（1.0〜1.5ml•kg-1•h-1)。对于存在充血性心力衰竭者，要降低水化速度和水化输液总量，最好用0.45%氯化钠。
其理由是生理盐水能扩容，而低渗盐水不能；等渗、低渗盐水对SCr升高无明显不同。提示用低渗盐水预防CIN时容量扩张的危险性小，对严重心脏功能减退者尤为适合。
我们的研究共120例入选对象取自本院2012年5月至2012年11万方数据动脉造影介人治疗且符合人选条件的患者，研究结果显示，水化治疗组CIN发生率为1.6%，对照组CIN发生率10.0%。
研究也证实与正常饮水对照组比较，通过静脉注射等渗氯化钠溶液进行水化可以预防肾功能损伤，并有效减少术后急性肾衰竭的发生（P〈0.05)原有肾功能损害、合并高血压和（或）糖尿病患者CIN的发生率更高（P〈0.05)相比术前患者N-乙酰-13-1>氨基葡萄糖苷酶(N-acety-beta-D-glucosaminidase，NAG)，血清腕抑素C均明显升高，提示CIN肾小管损害更为明显（P〈0.05)，这与相关文献报道一致。
2.CM的选择
CM按照渗量不同可以分为高渗性、低渗性和等渗性CM。按照形态也可以分为离子型和非离子型。离子型CM水溶性差，其苯环结构中含有离子性的羧基及阳离子；而非离子型CM分子不含离子基团，因而具有亲水性，可溶于溶液中。
研究发现，高危患者中（尤其有基线肾功能不全的），使用低渗性和等渗性CM均可降低发生CIN的危险性,且等渗性CM更明显。研究表明,CM的肾毒性,除了与渗量浓度有关外，还与其黏度有关。
有研究认为，尽管均应用渗量浓度相似的低渗CM，但应用碘海醇组的CIN发病率明显高于应用碘帕醇组，其原因可能是前者黏度要高于后者。因此，临床上除了要关注CM的渗量浓度外，还要选择黏度较低的CM，有助于减少CM的肾毒性。
3.避免使用肾毒性药物
肾毒性药物可使发生CIN的危险性增加，建议造影前停用此类药物：①非留体类抗炎药，可抑制舒血管前列腺素产生引起急性肾衰竭，CM可加重其肾损害；②双嘧达莫，可以提高腺苷水平，进而增强CM对肾脏血流动力学影响环孢素和他克莫司，可通过氧自由基损害肾脏氨基糖苷类抗生素，可引起肾小管间质损害万古霉素，肾毒性较强二甲双胍，造影术后可引起2型糖尿病患者乳酸酸中毒和急性肾衰竭含马兜铃酸的中草药，虽然没有直接证据表明这一观点，但所有的心脏介入、影像科和肾脏科的医师均认同这一点。避免使用有肾损害的药物，对减少CIN的发生具有重要意义。
4.N-乙酰-L-半胱氨酸
过去有关N-乙酰-L-半胱氨酸的研究的结果相互矛盾。有些往往是小样本的早期研究提示获益，但是许多新近的研究和荟萃分析并未发现明确获益证据，并且几项分析中可能存在出版偏倚和方法学落后的问题。
一项包含1163例患者的10项随机对照试验的综述结果发现，它不能降低急性肾功能损伤和急性肾功能损伤-透析的发生率。新近接受血管造影患者完成的有关N-乙酰-L-半胱氨酸和CIN最大规模的随机研究（ACT)证实主要终点或次要终点不获益，且应用高质量试验的新的荟萃分析也证实不获益。
可见无论改善CM诱导急性肾损伤还是心肌挽救指数，乙酰半胱氨酸都没有显示出临床获益。
5.他汀类药物
冠脉造影术并放置支架前可以应用大剂量他汀类药物降低围手术期心肌梗死。（证据级别：对于未使用他汀治疗患者A证据级别：对于长期使用他汀治疗的患者B)。有关他汀类药物的研究表明，他汀类药物可通过改善内皮功能和氧化压力来减少CIN的发生。
Mega等对434例行经皮冠状动脉介人治疗的患者进行的前瞻性研究表明，造影前使用他汀类药物的患者CIN的风险降低比27%，P〈0.01)，随访4年严重心血管事件的发生率最低，远期疗效明显。
6.血液透析和血液滤过
血液透析患者每年的病死率大于20%，其中大约50%的患者死亡原因是心血管疾病。对原有肾脏疾病的患者接受CM检查后马上进行血液透析，结果发现并不能预防CIN的发生，相反，预防性血液透析可能加重肾衰竭。
Marenzi等比较了血液滤过（造影后）与水化的作用。将择期进行冠状动脉造影的114例患者随机分为血液滤过组（术前4〜6h及术后18〜24h行血液滤过）和水化组，血肌酐平均为265pmol/L，肌酐清除率平均为27ml/min，所有患者应用低渗非离子CM，CM剂量平均为250ml结果发现血液滤过有预防CIN发生的作用，同时该试验证明预防CIN的发生能够降低住院病死率及1年病死率，这无疑说明了预防CIN的重要性。
血液滤过预防CIN的可能机制是它可清除体内CM，又对机体的血流动力学影响很小，而血液透析易影响机体的血流动力学，故不予提倡。
但对于有更高危险度的人群（平均血肌酐大于265pmol/L)，血液滤过有保护作用，包括显著减少住院时间及1年病死率（与传统水化相比）。
研究证实，连续性静脉血液滤过(continuousvenovenoushemofiltration，CVVH)在清除CM的同时可保持血流动力学稳定，保护肾功能，显著降低高危患者发生急性肾损伤的死亡风险。
7.慢性肾脏疾病(CKD)
2011年美国冠状动脉介入/血运重建指南中指出，在接受PCI的患者，应当估算GFR并且应当调整肾脏代谢药物的剂量。
（证据级别：B)CKD是冠状动脉疾病发生和发展的独立危险因素，且合并心肌梗死者临床预后更差。当肾小球滤过率小于60ml•min-1•(1.73m2)1时应当认为肾功能异常。
CKD患者在冠脉造影术中无论是否放置支架其发生并发症的风险都较对照组更高，包括出血、急性肾功能损伤和死亡。急性心血管疾病作为CKD患者病死率的首位原因，当其合并血小板功能异常或抗血小板、抗栓药物使用过量时出血风险将明显增加。
一项对121例CKD患者进行的研究显示，未发现长效钙拮抗剂（CCB)对预防CIN有效，且Oguzhan等最新研究发现与单纯水化相比，CCB类联合血管紧张素受体拮抗剂类对合并慢性肾功能不全患者在预防CIN上未见其优越性。
四、小结
CIN是CM临床应用中的主要并发症之一，其发病机制尚未完全明了。如何降低及治疗CIN尚存在差异，证据不充分；高度重视对CIN的预防显得尤为重要：①术前认真评价CIN急性肾损伤的危险因素；②对于CIN 急性肾损伤危险性增加的患者，优选替代的影像检查方法或使用低剂量的低渗、等渗碘CM，避免高渗碘制剂；③静脉等张的氯化钠或碳酸氢钠溶液扩容有利于CNI预防；④不建议为了清除CM而进行预防性的间断的血液透析或血液滤过；⑤使用CM 后3~5d的CNI达到高峰。造影后可以延迟数天再行外科手术，以降低急性肾损伤发生率。
