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脓毒症AKI 再认识

来源:浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心 作者:陈江华 添加时间:2012/5/10 点击次数:7322

     脓毒症和脓毒性休克是急性肾损伤的首要病因,导致超过50%急性肾损伤发生,并且这类患者的死亡率甚至可高达70%。目前对于脓毒性急性肾损伤的治疗存在很多争议,仅就肾脏替代治疗而言,其治疗的时机、模式和剂量等问题均不能形成指南性的统一观点。现有的RCT 研究,包括著名的RENAL 研究和ATN 研究,大多得到阴性的结论:就肾替代治疗时机,因为缺乏脓毒性急性肾损伤早期诊断的指标而不能给出确切的答案;就治疗模式,荟萃分析的结果不提示持续治疗优于间断治疗;同样治疗剂量的研究也不能证明高剂量的优势。对脓毒性急性肾损伤病理生理机制认识的不足是导致目前脓毒性急性肾损伤的治疗成功率仍然不尽如人意的重要原因,迫切需要从病理生理机制的角度加深对于脓毒性急性肾损伤的认识,并引入个体化治疗以提高临床治疗成功率。
    现有的观点认为脓毒症导致急性肾损伤的因素,包括肾内血流动力学改变、内皮细胞功能不全、肾间质炎症细胞浸润、肾小球内微血栓和肾小管堵塞等。传统的观点认为脓毒性休克发生时,外周容量血管扩张,有效血容量降低,导致肾素血管紧张素系统激活,引起肾血管收缩,导致肾血流量下降,肾小球灌注压减低,引起肾小球滤过率下降。但是新近的动物及人体实验发现,脓毒性休克时,肾血管也是舒张的,肾血流增加的同时肾小球滤过率反而下降,而且随着脓毒性休克的改善,肾血流下降的同时肾小球滤过率反而上升。这些研究的发现对传统的观点构成了挑战,一种可能的机制认为,在脓毒性休克时,肾血管舒张,但出球小动脉的舒张大于入球小动脉的舒张,故而在肾血流增加的同时,肾小球内灌注压反而是下降的,滤过率也随之下降。对这一假说的验证研究将为脓毒性急性肾损伤的治疗提供新的可能。
    最新的研究还发现肾小管上皮细胞线粒体功能障碍导致的氧化应激以及局部微循环障碍在脓毒症急性肾损伤的病理过程中发挥了重要作用,开启了这一研究领域的新篇章。肾脏由于其担负维持机体内环境的稳定的工作而成为一个高能耗的器官,例如肾脏的逆流倍增机制及渗透梯度的维持需要消耗大量的ATP。脓毒症状态时,肾脏组织细胞,特别是小管上皮细胞的线粒体功能受到抑制,导致氧利用障碍,同时还可导致重要的能量代谢调节因子PPARγ coactivator–1α的表达下调,引起疾病进展。PPARγ coactivator–1α本身还是PAMPs 受体的重要辅助因子,这提示上述变化有可能引起整个脓毒症病理过程的改变,可能是肾脏参与脓毒症病理生理过程的途径。
    对于脓毒性急性肾损伤遗传易感性的研究是进行个体化治疗的重要基础。现有研究发现与脓毒性急性损伤相关的基因包括先天免疫受体基因、氧化应激相关基因、血管活性调节基因、炎症因子基因、抗炎因子基因、线粒体基因以及上述基因之间的交互作用。但是目前的基因相关性研究还没有发现明确的脓毒性急性肾损伤基因。更加明确统一的急性肾损伤定义、新的不同种族人群的大样本流行病学调查研究以及全基因组关联研究(GWAS)等技术将为确定脓毒性急性肾损伤关联基因提供可能。
    总之,通过对于脓毒性急性肾损伤病理生理机制的研究,尤其是遗传易感性的研究,将为临床甄别高危重症倾向的个体,寻找更加特异有效的治疗靶点,设计开展合理的前瞻性随机对照研究,并最终引入个体化治疗奠定基础。