周芳芳¹ 张叶娜² 罗群¹

1. 宁波市第二医院肾内科

2. 宁波市第二医院肺科

[病历摘要]

患者男性，56岁，汉族，主诉“咳嗽2月，抗痨后纳差1月余，少尿1天“于2024-3-30入院。

现病史：

患者2个月前无明显诱因下出现咳嗽咳痰，痰白色，每日10多口，间歇发热，体温高时达39.2℃，一般为38-39℃，夜间多发，伴头痛头晕畏寒寒战，偶有尿痛，无流涕，无盗汗，无咯血，无胸闷胸痛气促，同时发现有双侧颈部包块，无明显破溃流脓疼痛。于当地医院住院治疗并予颈部淋巴结穿刺，诊断为“继发性肺结核 颈部淋巴结结核”，予HREZ方案抗痨治疗 [异烟肼（H）0.1g，每日一次；利福平（R）0.15g，每日一次；乙胺丁醇（E）0.25g，每日一次；吡嗪酰胺（Z）0.25g，每日三次]。

治疗约1个月后，患者咳嗽、发热症状缓解，但出现纳差，饭量减半，偶有恶心，无腹痛呕吐，半月前纳差加重，伴胃部不适。考虑到药物的肝、肾毒性副作用，抗结核方案调整为“异烟肼0.3g，每日一次；利福喷丁0.45g，每72小时一次；乙胺丁醇0.75g，隔日一次；莫西沙星0.4g，每日一次”。1天前患者出现少尿，无明显尿痛，无腹痛呕吐等不适，余症同前，来我院急诊科。查急诊生化提示急性肾损伤（“血肌酐（sCr）：800μmol/L”，3月8日“sCr 105μmol/L”）；高球蛋白血症（54.7g/L）、低钾血症（3.02mmol/L），以及贫血（83g/L）伴血小板减少（82×10⁹/L）。胸+腹部CT显示“双肺弥漫性粟粒样病变、右肺上叶陈旧性病变、纵隔淋巴结钙化，双肾增大”。予“氨溴索，多索茶碱，泮托拉唑”等对症处理，因有肺结核病史，收入肺结核科进一步诊治。

患者病来，神志清，精神一般，纳差，睡眠欠佳，尿量减少，尿色正常，大便无殊，体重无明显增减。

既往史：无殊

个人史、家族史：无殊

体格检查：

体温36.7℃，脉搏109次／分，呼吸19次/分，血压147／93mmHg ，体位自主体位，病容无病容，体重49kg，身高1.67m，BMI指数17.56KG/㎡，查体合作 ，双侧颈部各可及2-3个淋巴结肿大融合成包块，大者约0.5*1厘米、质地中、活动度中、有痛压，全身余部位浅表淋巴结未及肿大，颌下腺未及肿大，呼吸运动两侧对称，叩诊清音，呼吸音正常，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音，心率109次/分，心律齐，心音正常，杂音未闻及病理性杂音，腹平坦，蠕动波未见，腹壁紧张度柔软，压痛无，反跳痛无，包块未及，肝脏肋下未触及，胆囊未触及，莫菲氏征阴性，脾脏肋下未触及，肾区无叩击痛，肠鸣音4次/分，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

【入院后相关化验检查】

入院后化验：

血常规	白细胞(*10^9/L)	中性粒细胞（%）	血红蛋白（g/L）	血小板(*10^9/L)
	5.8	84.20	76	87
体液免疫功能	IgG (g/L)	IgM (g/L)	IgA (g/L)	补体 C1q (mg/L)	补体 C3 (mg/L)	补体C4 (mg/L)	IgG4 (g/L)
	32.82	2.34	4.06	455.56	0.93	0.20	3.51
尿蛋白	尿总蛋白/肌酐比值 (mg/g)	尿白蛋白/肌酐比值 (mg/g)	24小时尿总蛋白 (mg)	24小时尿微量白蛋白 (mg)	提示尿蛋白以非白蛋白为主
	2549.8	174.2	1938.8	101.3
尿常规	蛋白	葡萄糖	镜检 红细胞	镜检 白细胞
	1+	3+	阴性	阴性
免疫球蛋白游离轻链(FLC)	血清κ(mg/L)	血清λ (mg/L)	尿κ (mg/L)	尿λ (mg/L)	免疫固定电泳(IFE)	血清	尿
	>250	180.39	> 250	> 250		未见异常	未见异常
血生化	白蛋白 (g/L)	球蛋白 (g/L)	肌酐 (μmol/L)	eGFR (ml/min)	尿素 (mmol/L)	尿酸 (μmol/L)	肝功能
	29.1	53.6	668.2	7.3	24.47	342	均正常
	钙 (mmol/L）	镁 (mmol/L）	磷(mmol/L)	钾(mmol/L)	钠(mmol/L)	CO2CP (mmol/L)	CRP (mg/L)
	1.84	0.63	2.13	2.75	134.6	12.2	31.64
血气分析	pH	pCO2	pO2	sO2	HCO3-	BE	总CO2
	7.31	26	106	98%	13.1	-13.2	13.9
结核	痰涂片找抗酸杆菌(3次)	结核T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)	痰Xpert MTB
	均阴性	++	阴性
其他	自身抗体	血管炎 相关抗体	CA 125 (U/mL)	CA 199 (U/mL)	ESR (mm/h)	铁蛋白(ng/ml)	BNP （pg/ml）
	阴性	阴性	32.70	44.67	41.0	507.7	65
	粪隐血	凝血功能+DD	其他肿标
	阴性	均正常	均正常

入院后检查：

肾脏B超：左肾大小 116×54mm，右肾大小 119×50mm，双肾形态饱满，回声减低且不均匀。

肾脏MRI：双肾增大（下图：红色箭头）。

颈部超声：双侧颈部多发肿大淋巴结（最大者右侧 44×15mm，左侧 55×18mm），考虑为淋巴结核，部分液化。

颈部淋巴结活检：肉芽肿性病变伴坏死：抗酸染色（+ 弱阳性）、六胺银染色（-）、过碘酸 - 雪夫氏糖原染色（-），IgG(+), IgG4(+少量)，IgG4/IgG<10%。

结核分枝杆菌（MTB）rpoB 基因及突变检测（Xpert MTB）阳性（+）。

肾活检：

光镜：常规做HE、PAS、PASM、Masson染色，主要为肾皮质，可见11个肾小球，未见肾小球球性硬化及节段性硬化。

肾小球系膜细胞和基质轻度增生，无明显局灶节段性加重，系膜区无明显嗜复红蛋白沉积，毛细血管袢开放，基底膜无明显增厚，未见钉突样结构，无系膜插入及双规形成，上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无明显增生，未见新月体形成。

肾小管上皮细胞颗粒变性，可见少量蛋白管型及颗粒管型，部分肾小管管腔扩张，刷毛缘消失，个别肾小管萎缩，肾间质水肿，多灶状及片状炎症细胞（以淋巴细胞和浆细胞为主，伴散在中性粒细胞）浸润，无明显纤维化，小动脉管壁轻度增厚。

免疫荧光：IgG(-)；IgA(-)；IgM(+/-)；C3(-)；C1q(-)；Fib(-)；ALB(-)；kappa(-)；lambda(-)；AA(-)；IgG1(-)；IgG2(-)；IgG3(-)；IgG4(-)；PLA2R(-)；THSD7A(-)

电镜：镜下检测到1个肾小球

毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞，无明显内皮细胞增生，毛细血管袢开放。肾小囊壁层无明显增厚，壁层细胞空泡变性，无明显增生。

基底膜：节段性增厚，厚度约230-600nm，节段性皱缩。

脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀，空泡变性，足突节段性融合。

系膜区：系膜细胞和基质增生。未见确切电子致密物沉积。

肾小管-间质：肾小管上皮细胞空泡变性，少数肾小管上皮细胞脱落。肾间质少量炎症细胞浸润。

肾间质血管：个别毛细血管管腔内可见红细胞聚集。

病理诊断：

符合急性间质性肾炎，肾间质可见大量浆细胞，建议临床注意排查IgG4相关肾损伤。

免疫组化：CD38：肾间质多灶状细胞阳性；IgG：肾间质灶状细胞阳性，IgG4:肾间质小灶状细胞阳性，局灶>10个/HP，IgG4/IgG浆细胞比率>40%

病史特点:

v 中年男性，急性起病；颈部淋巴结结核病史，近期抗痨治疗；

v 肾脏表现：急性肾损伤（少尿，血肌酐升高）；非白蛋白性蛋白尿；肾活检提示：急性间质性肾炎，IgG4相关性肾病

v 肺部表现：急性血行播散性肺结核

v 实验室检测提示：高球蛋白血症，白/球比倒置；血IgG，IgG4升高

v 游离轻链水平升高；血清κ/λ比值异常，但免疫固定电泳未检测到单克隆蛋白

v 电解质酸碱紊乱：低钾血症、低钙血症、高磷血症，代谢性酸中毒

v 血液系统：中度贫血、血小板减少

【诊疗经过】

诊断：

1.急性血行播散性肺结核

2.急性肾损伤

IgG4相关肾病 (IgG4-RKD)

3.颈淋巴结结核

4.电解质紊乱

低钾血症

低钙血症

高磷血症

5.代谢性酸中毒

6.血小板减少

7.中度贫血

8.高血压

治疗：

1) 抗结核治疗：莫西沙星（0.4g，每日一次）、异烟肼（0.3g，每日一次）、利奈唑胺（0.6g，每日一次）、利福喷丁（0.45g，每 72 小时一次）。半年后停用莫西沙星和利奈唑胺。

2) IgG4-RKD治疗：确诊后予泼尼松治疗（第一个月30mg/d，之后每2周减量至5mg/d）。目前泼尼松5mg/d维持。

3) 其他治疗：降压：氯沙坦钾片 50mg 早上1次 口服；护肝：双环醇片 1片 一日3次 口服。

转归：

治疗半年后，IgG4（1.11 g/L）、肾功能（血肌酐93.6μmol/L）、尿TP/CR （214mg/g）、血清轻链κ/λ（154.35/39.68）及血三系、电解质等化验指标均明显好转；胸部CT提示双肺弥漫性粟粒样改变（A、C 中绿色箭头）几乎完全吸收，右肺上叶多形性病变得到控制（B、D 中红色箭头）。颈部B超提示淋巴结缩小。

【病例讨论】

1. IgG4相关性疾病与肺结核可能存在关联

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种免疫介导的纤维炎性疾病，多见于中老年人群，男女患病比例约为8:3^[1]。其组织病理学主要表现包括以IgG4阳性浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润，以及腹膜后纤维化、眼眶假瘤等特异性组织纤维化。IgG4-RD可分为增殖型和纤维型两种表型。由于这两种表型可能同时存在，通常难以对其进行区分。

近年来，已有研究报道IgG4-RD与肺结核存在关联。肺结核与IgG4-RD的临床表现可先后出现或同时发生，且可累及多个器官。Qing等报道的一项单中心研究表明，47例IgG4-RD患者中，36.2%（17/47）合并活动性肺结核或潜伏性结核感染^[2]。但大多数合并IgG4-RD的肺结核病例以纤维型表型为主，如腺体、眶周、腹膜后组织或淋巴结的纤维化。

本文中，我们报告一例罕见病例：增殖型表型的IgG4-RKD合并急性血行播散性肺结核。患者经泼尼松联合抗结核药物治疗后，结核症状及肾功能均好转。

2. 鉴别诊断：

1) 肺结核 vs. IgG4相关性肺病（IgG4-RLD）：IgG4-RLD的临床表现和肺部影像学表现具有多样性，且缺乏特异性。IgG4-RLD的初始影像学表现与肺结核相似，甚至可能模拟肺结核的表现^[3]。因此，IgG4-RLD常被误诊为肺结核、肺炎、肺部肿瘤、间质性肺炎等疾病。当肺结核合并IgG4-RD时，早期诊断尤为困难^[4]。组织病理学检查是明确诊断的关键。遗憾的是，由于患者拒绝，未进行肺活检。但患者存在咳嗽、夜间发热症状，且结核相关检查（如T-SPOT.TB、Xpert MTB、颈部淋巴结抗酸染色）均为阳性，同时存在淋巴结核表现及急性粟粒性肺结核的影像学改变，这些均支持肺结核的诊断。

2) 肺结核合并急性肾损伤的鉴别：该患者首先通过影像学检查排除了肾后性梗阻因素。入院前患者存在恶心、食欲减退症状，提示可能为肾前性急性肾损伤。患者曾使用利福平、吡嗪酰胺等具有肾毒性的抗结核药物，这也可能是导致急性肾损伤的原因之一。有研究报道，超过半数的抗结核治疗相关急性肾损伤发生在治疗初始2个月内^[5]。本病例中，患者接受抗结核治疗后出现食欲减退，同时伴有低白蛋白血症、贫血、血小板减少，这些都是抗结核药物相关急性肾损伤常见的实验室表现，但最终通过肾活检明确：肾活检显示急性间质性肾炎，伴大量浆细胞浸润，以及CD38、IgG、IgG4阳性细胞多灶性间质浸润，IgG4阳性浆细胞计数 > 10个/HP，且IgG4/IgG浆细胞比值> 40%，这些均支持IgG4-RKD的诊断^[6]。肾组织病理学检查未发现席纹状纤维化，提示患者处于IgG4-RKD的增殖期^[7]。同时，血清IgG4浓度升高及双肾弥漫性增大的影像学表现，也进一步证实了IgG4-RKD的诊断。

3) IgG4-RD vs. 淋巴增殖性疾病：既往研究报道，IgG4-RKD患者的κ和λ游离轻链水平升高^[8]。游离轻链被认为是与IgG4-RD疾病活动度及肾脏受累相关的生物标志物。IgG4-RD甚至可能模拟单克隆丙种球蛋白病，这提示B细胞高度活化。本病例中，患者同样表现为非白蛋白蛋白尿、游离轻链及IgG4水平升高、血清κ/λ比值异常，以及高球蛋白血症，但免疫固定电泳未检测到单克隆蛋白。考虑到IgG4-RD可能转化为淋巴增殖性肿瘤，对于存在κ/λ比值异常的IgG4-RD患者，需排除浆细胞增多症及淋巴增殖性肿瘤。随访期间，还需关注患者发生淋巴增殖性疾病的风险。

3. 结核与IgG4-RD两者之间的作用机制：这两种疾病之间的作用机制目前尚不完全清楚，但它们可能存在一些共同的免疫应答。一种假说认为，结核分枝杆菌可激活Th2免疫应答，进而促进IgG4抗体产生，最终导致IgG4-RD的发生^[9]。目前研究表明，IgG4-RD在发病过程中可能与结核感染存在一些共同的免疫应答^[2]。异常的适应性免疫应答和固有免疫应答均在 IgG4-RD 的发病机制中发挥重要作用^[10]。单细胞RNA测序显示，IgG4-RD患者腹膜后组织中B细胞、浆细胞及CD4+T细胞数量增多^[11]。研究发现，CD4 +细胞毒性T淋巴细胞可释放白细胞介素-1β、γ干扰素（IFN-γ）及转化生长因子-β1（TGF-β1），参与IgG4-RD的发病过程。另有研究证实，B细胞活化并分化为分泌IgG4的浆细胞，同样参与IgG4-RD的发病机制^[12]。而肺结核不仅是一种细菌感染性疾病，也是一种免疫性疾病。在急性期，以 CD4+T细胞和IFN-γ为主导，同时B细胞介导的体液免疫应答也参与其中^[2]。然而，这些共同的免疫机制如何相互关联并发挥作用，仍需进一步探索。

4. 结核合并IgG4-RD的治疗：IgG4-RD可能进展为永久性器官功能障碍，这主要取决于疾病被识别和治疗前增殖期的持续时间。因此，早期发现并及时治疗，对于改善器官功能、防止疾病进展为明显的组织纤维化至关重要。迄今为止，糖皮质激素仍是IgG4-RD治疗的基石，被公认为疾病诱导期和维持期的一线治疗药物^[13]。近年来，吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等免疫抑制剂用于治疗IgG4-RD的证据日益增多^[14,15]。研究结果显示，免疫抑制治疗可提高治疗效果，可在初始治疗阶段或糖皮质激素减量过程中与糖皮质激素联合使用。本病例中，确诊IgG4-RKD后，我们采用糖皮质激素单药治疗。由于患者为IgG4-RKD增殖型表型，预计其症状对糖皮质激素单药治疗反应良好^[6]。抗结核治疗选用莫西沙星、异烟肼、利奈唑胺、利福喷丁等肾毒性较低的药物。患者最终实现IgG4-RKD完全缓解，肺结核部分缓解。需要注意的是，使用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂不可避免地会增加机会性感染的风险，尤其是在合并结核感染的情况下。随访期间，需密切监测机会性感染及肺结核活动相关指标。考虑到 IgG4-RD的复发特性，还需对患者进行长期监测。此外，仍需开展高质量的IgG4-RD临床研究，尤其是针对合并肺结核等感染性疾病的病例。

病例报道已征得患者本人同意。

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