病历资料

    21岁男性患者，因反复蛋白尿21年，全身乏力5年入院。

现病史:患者家属诉:21年前因面色苍白、精神差、烦躁不安、双下肢浮肿2月余至2004.09.13在中南大学湘雅附一医院住院，查血常规:HGB 53g/1，24小时尿蛋白定量：0.22g/24h，尿常规三次:尿蛋白3+，隐血2+至3+，3小时尿沉渣计数:管型12万个，WBC150万个，RBC4800万个，头部CT:外部性脑积水，B超示:双肾肾实质病变(A级)，肝胆脾双肾上腺、双眼未见明显异常，骨髓细胞学示:考虑巨幼细胞性贫血，诊断:1.VitB12选择性吸收障碍2.先天性肾病3.鞘膜积液。予以输血VitB12、叶酸等治疗，病情好转于2004.10.03出院。患儿出院在家予“叶酸片、VitB12”治疗，家属自诉尿蛋白转阴，但未见定期复查尿常规等结果。2019年9月5日因咳痰在我院儿科住院治疗，尿常规示隐血3+,尿蛋白+，镜检红细胞30000个/ml,变异型占65%，24小时尿蛋白定量0.6g，内生酐消除率59ml/min，肝功能:总胆红素:123ummol/L,直损胆红素:12.8ummol/L,诊断为1.先天性肾病;2.巨幼红细胞性贫血;3.支气管肺炎(金黄色葡萄球菌感染?)；4.黄疸查因 5.左肾静脉受压综合征，行肾穿刺：病理诊断:系膜增生伴局灶肾小球硬化，Alport综合征可能性大。并予以基因检测未发现Aport综合征相关基因，予以抗感染、止咳化痰等对症治疗好转后于9月13日出院。出院后曾多次在当地医院及我院门诊复查，持续存在血尿及尿蛋白，5年前无明显诱因出现全身乏力，汗出明显。2025.5.17日至南华大学附属第一医院查尿常规示尿蛋白3+，尿潜血+，总胆红素130.6umol/1，直接胆红素36.9umo11，白蛋白47.2g/1，为求一步系统治疗，至我院门诊就诊，门诊拟“肾炎综合征”收入住院。自起病以来，精神睡眠尚可，食欲一般，有乏力，大便正常，尿量正常，体重无明显改变。

家族史：爷爷有肾病综合征病史；父母非近亲结婚，母亲妊娠期间无特殊药物使用史及患病史。

既往史：近视（左600度、右800度）；

体格检查：体温:36.3℃,脉搏:97次/分,呼吸:20次/分,血压:112/70mmHg。慢性面容,神志清晰，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。心律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，全腹无压痛、反跳痛及腹肌紧张，双肾区无叩击痛。四肢肌力及肌张力正常，双下肢无凹陷性水肿。

实验室检查：【血常规】血红蛋白 112g/L↓，红细胞计数257*1012/L↓，红细胞压积29.9%↓，平均红细胞体积116.3fl↑，平均红细胞血红蛋白量43.6pg↑，平均红细胞血红蛋白浓度375g/L↑，白细胞计数3.54*109/L，血小板计数221*109/L。

【尿常规】尿隐血 +-，蛋白质定性2+，尿胆原1+，蛋白质定性++，红细胞总数＜8000,个/ml。

【肾功能]血肌酐102umol/L,尿素6.5umol/L，尿酸369.0μmol/L↑，肾小球滤过率75.34ml/min/1.73^2↓。

【电解质]血清碳酸氢盐测定24.6mmol/L，阴离子间隙 14.6mmo1/L，钙2.31mmol/L，磷 1.22mmol/L，钾3.87mmo1/L，钠133.1mmo1/L↓，氯97.8mmol/L↓。

【肝功能】ALT10.1U/L，AST  21.3U/L，AST/ALT 2.11，总蛋白67.4g/L ，白蛋白47.2g/L，总胆91.5umol/l，直胆3.8umol/l。

血脂】甘油三酯1.85mmol/L↑，总胆固醇2.52mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇1.41mmol/l。

【心肌酶】乳酸脱氢酶686U/L↑，肌红蛋白52.5ug/L，肌酸激酶39U/L↓，肌酸激酶同工酶39U/L

【炎症指标】C反应蛋白＜0.5mg/L，血沉9mm/h，降钙素原0.107ng/ml↑。

【心脏标志物】TNT3.98pg/ml，BNP ＜5pg/ml。

【凝血常规】PT14.2s，INR1.26，APTT29.2s，FIB1.8g/l，PT%61.9%，D-Dimer0.21ug/ml

【贫血三项】叶酸 ＞20ng/ml，铁蛋白487.15ng/ml↑，维生素B12608pg/ml。

【同型半胱氨酸】245umol/l↑。

【免疫指标】免疫球蛋白、补体、T淋巴细胞亚群、感染四项未见明显异常。

【血涂片】破碎红1%

辅助检查：

【心电图】窦性心律 正常ECG。

【心脏彩超】二、三尖瓣返流(轻度)，左室收缩功能测值正常范围。

【1.15甲状腺】未见明显异常。

【腹部CT】未见明显异常。

【肺部CT】双肺结节，大者考虑LU-RADS 2-3类，建议6-12个月复查；考虑右肺中叶支气管扩张伴少许感染，建议治疗后复查。

【眼底情况】未见明显异常。

【肌电图】未见明显异常。

【头颅MRI】透明隔间腔，双侧上颌窦黏膜稍增厚。

肾活检：

光镜结果:光镜下见12个肾小球，4/12个肾小球可见球性硬化，部分肾小球肿胀、固有细胞数增多，肾小球系膜细胞(1-3/系膜区)增生，系膜基质局灶轻度增生，部分肾小球可见渗出、球周纤维化、节段坏死、囊壁增厚与炎性细胞浸润，肾小球基底膜可见厚薄不均，系膜区可见少量嗜复红物的沉积。肾小管：局灶肾小管坏死，部分可见空泡变性与管型，肾间质局灶性水肿、纤维化与炎性细胞浸润。血管可见明显炎性改变。病理诊断：系膜增生伴局灶肾小球硬化，Alport综合征可能性大，请结合临床与电镜综合考虑。

免疫荧光结果:：gA-、IgG-、IgM-、C1g-、C3-、Fb-、C4-。

电镜结果回报示：1、肾小球硬化：球性0个，阶段0个；2、3个球的系膜病变：系膜细胞增生（1-4个）、基质轻-中度增生，未见电子沉积物；3、毛细血管腔病变、狭窄；4、基底膜病变：多数毛细血管的基底膜厚度不均匀，撕裂、插入双轨、撕裂的中空区域见致密颗粒机板层结构，以增厚为主，部分基底膜TMA样改变；5、足细胞病变：足突细胞（-），足突节段融合；6、Bowrnan's，肾小管及间质：1、肾小管：RBC管型；2、间质：小动脉管壁增厚、分层，纤维大量增生，未见泡沫细胞。肾小球呈中度系膜增生并基底膜厚薄不均、撕裂，提示“Alport综合症”。

遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析检测报告:本次结果显示甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高，丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高，丙酰肉碱与甲硫氨酸比值增高，提示甲基丙二酸血症，建议基因检测明确诊断。

基因检测:基因测序分析患儿存在MMACHC基因c.80A>G(p.Q27R)杂合突变，来源于父亲，c.609G>A（p.W203*）杂合突变，来源于母亲。

讨论：

甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia, MMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病。其病因涉及多个基因（如 MMACHC、MMADHC、LMBRD1、ABCD4等）突变，导致甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷，致使甲基丙二酸、甲基枸橼酸、丙酸等代谢物在体内异常蓄积。根据生化与遗传特征，MMA可分为两类：1.孤立型MMA 由 MMUT基因突变（mut0、mut-型）或线粒体钴胺素代谢缺陷（cblA、cblB、cblDv2 型）引起，仅表现为有机酸蓄积；2.合并型MMA伴同型半胱氨酸血症：由胞质或溶酶体钴胺素代谢障碍（cblC、cblD、cblF、cblJ 型）或 C1 蛋白功能异常（cblX 型）引起，同时存在甲基丙二酸与同型半胱氨酸（Hcy）升高。

临床上以合并型常见，尤以 cblC 型为多。本文报告一例 MMACHC基因复合杂合突变（c.80A>G, p.Q27R；c.609G>A, p.W203）确诊的 cblC 型患者。该患者于婴儿期起病，表现为巨幼细胞性贫血、外部性脑积水及肾损害，经甲钴胺及叶酸治疗后血液及神经系统症状改善，但遗留持续性蛋白尿、血尿及肾小球滤过率下降。

MMA可导致多系统损害。毒性代谢物抑制三羧酸循环与电子传递链，造成 ATP 耗竭，并干扰神经递质与能量代谢。神经系统常见脑水肿、髓鞘脱失、癫痫及发育迟缓；肾脏可表现为TMA、FSGS及小管间质病变；心血管、呼吸、血液及视觉系统亦可受累。高同型半胱氨酸血症进一步通过氧化损伤、DNA甲基化异常、补体激活及 NF-κB 炎症通路等机制加剧内皮功能障碍与微血栓形成。

本案例肾活检提示系膜增生、局灶肾小球硬化及 TMA 改变。除MMA代谢毒素的直接损害外，高同型半胱氨酸血症在肾小球病变中起关键作用。

治疗上，合并型MMA多对羟钴胺、甜菜碱、叶酸及左卡尼汀等药物有反应。羟钴胺可降低甲基丙二酸水平；甜菜碱、叶酸与甲钴胺促进同型半胱氨酸再甲基化；左卡尼汀有助于排泄有机酸并改善能量代谢。本例虽早期治疗有效，但间断用药未能持续控制同型半胱氨酸水平，提示需长期、规范联合治疗并密切随访心、脑、肾功能。

小结：MMA 作为累及多系统的代谢性疾病，临床表现异质性强，易被漏误诊。对于不明原因的巨幼细胞性贫血、神经系统损害、肾脏病变或高同型半胱氨酸血症患者，应尽早进行尿有机酸分析与基因检测，以实现早期诊断与干预，改善预后。

参考文献

1. Wood WD, Elmaghrabi A, Gotway G, Wolf MTF. The roles of homocysteinemia and methylmalonic acidemia in kidney injury in atypical hemolytic uremic syndrome caused by cobalamin C deficiency. Pediatr Nephrol. 2022 Jun;37(6):1415-1418.

2. Zhou X, Cui Y, Han J. Methylmalonic acidemia: Current status and research priorities. Intractable Rare Dis Res. 2018 May;7(2):73-78.