病例摘要及病例特点

37岁中年男性，因双下肢浮肿1年，加重1周就诊。

现病史：患者自诉于1年前开始间断出现双下肢浮肿，以脚踝部水肿为主，伴泡沫尿，水肿可自行缓解，未予重视及进一步诊治。近1周，患者出现双下肢浮肿加重，水肿蔓延至胫前，无尿量减少、皮疹、关节痛、脱发、腹痛、血便、听力下降、口干、眼干等不适，于我院门诊查尿蛋白4+，血肌酐181umol/l，门诊以肾病综合征，肾功能不全收治入院。自起病以来，精神、食欲、睡眠正常，大便正常，小便如上述，体重无变化。

既往史：从小嗅觉丧失，14岁时发现双侧睾丸发育不良，32岁时在我院确诊为卡尔曼综合征，当时查肌酐正常，间断使用雄性激素治疗2月后停用。否认高血压、冠心病及糖尿病病史。否认乙肝、丙肝等传染病史。否认外伤、手术史，否认药物、食物过敏史。

个人史信息：职员。否认疫区、疫水接触史。否认吸烟、饮酒史。

婚育史信息：未婚未育。

家族史信息：父母均体健，有一个姐姐已婚育1子。父母及姐姐无明确高血压、糖尿病、肾脏病或自身免疫性疾病史。

入院查体：身高188cm，体重114.7Kg，BMI 32.18kg/m²，血压131/83mmHg。眼睑浮肿，双下肢II水肿，双侧乳房发育，心界右偏，肺、腹、神经系统查体均阴性。生殖器查体：阴毛稀疏，外阴短小，约5cm，双侧睾丸缩小（图1A）。

诊治经过：入院后完善相关检验检查：查肌酐181umol/L、血尿素氮8.57mmol/L，血白蛋白27.8g/L，尿蛋白（4+），尿微量白蛋白/尿肌酐 14316mg/g.Cr，24小时尿蛋白定量19g/24h，尿红细胞183/HPF，尿白细胞45/HPF；总胆固醇9.38mmol/l，甘油三酯 9.25mmol/l，血常规、凝血六项、电解质、空腹血糖、甲功、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗GBM抗体、抗类风湿因子、补体、血固定电泳、肝炎、艾滋病毒等检查均正常。相关激素检查：睾酮 0.32ng/ml，黄体生成素 0.29mIU/ml，均明显降低，余雌激素、促肾上腺皮质激素、生长激素、泌乳素、卵泡生成素等均正常。

十二通道心电图提示：窦性心律，正常心电图；64排胸部CT提示：纵膈右移（图1B），右肺上叶可见多发实性结节，考虑增殖灶；心脏超声示：心脏位于中纵隔，大部分位于中线右侧，心脏各腔室大小正常，EF：62%；结论：镜面右位心，左室舒张功能降低；腹部彩超提示：脂肪肝，左肾区域未见明显正常肾脏样回声显示。右肾长13.8cm、厚7.8cm，形态正常，包膜光滑，皮质回声均质，集合系统未见分离。右侧输尿管上段管腔未见扩张，可见段未见异常回声显示。膀胱充盈欠佳，可见部分内部未见明确结石及其它占位性回声。生殖器超声示：左侧睾丸约1.5×0.7cm，右侧睾丸约1.6×0.6cm，双侧睾丸在位，形态缩小，双侧对比无差别。双侧附睾形态大小正常，双侧对比无明显差别；CDFI示血流信号未显示异常增减；双侧睾丸、附睾区域未见其他确切异常占位性回声显示；结论：双侧睾丸缩小。垂体磁共振检查示：脑垂体形态大小正常，高度约0.6cm，其内未见明确异常信号。垂体柄右偏曲，视交叉无明显受压，海绵窦区未见异常征象。所见大脑各叶形态、大小、信号未见异常。结论：脑垂体大小及形态均正常，垂体柄右偏（图1C）。

图1：患者临床表现

A：阴茎及睾丸较小；B：右位心（蓝色箭头）；C：垂体柄轻度右偏（红色箭头）。

入院第2天患者排除肾穿刺绝对禁忌症后完善肾活检（图2）。光镜描述：2条皮髓组织，10个完整肾小球，见3个球性硬化，1个节段硬化。部分肾小球体积增大，细胞数90-110个/球，系膜细胞及系膜基质轻度增生，足细胞肿胀脱落，肾小球内可见炎细胞浸润（0-3个/球），毛细血管袢饱满僵硬，袢内血浆成分沉积，开放欠佳。3个肾小球Bowman’s囊壁增厚、分层，1处球囊粘连。PASM及Masson染色下肾小球基底膜增厚，上皮下可见嗜复红物沉积，可见钉突，未见双轨形成。肾间质可见少量泡沫细胞，肾小管上皮细胞水肿，颗粒样变性及空泡样变性，管腔内可见透明管型。多灶性肾小管萎缩、间质纤维化及单个核细胞浸润。部分肾小管囊样扩张。弓动脉、小叶间动脉、小动脉未见明显异常。免疫荧光:见3个肾小球，IgG(+++)、IgG3(+)、IgG4(++)、CLq(+-）、PLA2R(++)沿毛细血管呈颗粒样沉积，Ig G1(-)、IgG2(+-)、IgA(+-)、IgM(+-)、C3(+-)、C4(-)。电镜描述：电镜下见毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞聚集，无明显内皮细胞增生，毛细血管襻开放。肾小囊壁层无明显增厚，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜不规则增厚，厚度达1200nm。脏层上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合。上皮下、基底膜内见电子致密物沉积，部分电子致密物包裹在基底膜内，有吸收表现。系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积。肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质无特殊病变。病理诊断：结合患者光镜及电镜检查，病理诊断为1.膜性肾病Ⅲ期 2.局灶节段硬化性肾小球肾炎（NOS型）;患者完善抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体检测为188.63RU/ml。最终患者诊断为原发性膜性肾病Ⅲ期、肾病综合征、卡尔曼综合征、慢性肾脏病3期、左肾缺如。

图2: 肾活检病理结果

A：PAS染色显示肾小球基底膜增厚。B：PASM 染色显示肾小球节段硬化。C：免疫荧光染色显示肾小球毛细血管沿线颗粒状IgG沉积。比例尺= 20μm 。D：电子显微镜显示基底膜不规则增厚，厚度达1200nm。足细胞肿胀、足突弥漫性融合、上皮下及基底膜中电子致密物质沉积。比例尺= 2μm 。

患者进一步完善完善了基因检测，结果回示：

表1：基因突变检测结果

治疗及随访：

患者膜性肾病合并大量蛋白尿，为高危组，经沟通后患者最终选择激素+他克莫司治疗，并同时予以厄贝沙坦降尿蛋白、百令片护肾、护胃、补钙等综合治疗，为期12周的临床随访显示多项实验室参数有所改善。肌酐水平从181 μmol/L降至122 μmol/L，24小时尿蛋白定量从19克降至3.5克（表1）。FK-506谷浓度维持在治疗范围内。

表2：入院及随访结果

讨论

卡尔曼综合征（KS）是一组罕见疾病，其特征为促性腺激素释放激素的产生和/或作用缺陷，并伴有嗅觉缺失或嗅觉减退。该综合征可能与多种先天性异常相关，包括唇腭裂、单侧肾缺如、单侧或双侧隐睾症、双手共动症（或镜像运动）、并指（或趾畸形）或其他骨骼异常等[1]。该病在临床和遗传学上具有异质性，超过40个基因参与其发病机制，包括KAL1、FGFR1和SEMA3A28，可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传，目前仅30-40%的KS患者明确其基因突变的序列[2]。正因为如此，KS的诊断需依靠临床表现及辅助检查，目前主要的临床诊断依据包括：(1)性腺低下：患者可表现为第二性征发育不明显，查体可见体毛稀疏，小阴茎、小睾丸，阴囊彩超提示睾丸体积偏小。(2)嗅觉异常：可表现为双鼻或单侧的嗅觉减退或缺失。(3)实验室检测提示性激素下降，促性腺激素下降，但垂体的其他激素正常。(4)部分可伴有其他系统的缺陷，包括唇/腭裂、单侧肾缺如、单侧或双侧隐睾、双手联带运动(或镜像运动)、并指（趾）畸形等其他系统的异常[3-4]。

该患者自小发现双侧嗅觉丧失，14岁时比同龄人发育缓慢且无第二性征未发育。诉18岁以后身高增长快，22岁时停止，目前身高188cm，体重114.7Kg，BMI 32.18kg/m2，体型偏肥胖；5年前在我院查小阴茎、小睾丸，雄激素及黄体生成素下低，临床诊断为KS。此次住院后查腹部超声提示左侧肾脏缺如，心脏呈镜面右位心，生殖器超声提示双侧睾丸缩小，综上患者诊断KS明确。

目前已知的KS患者肾脏的表现主要为单侧肾脏缺如，已有一些病例报告描述了KS患者出现蛋白尿及肾功能的异常。一篇病例报告描述了一名患有X连锁KS的10岁儿童出现了肾病综合征，但该患者同时患有X连锁鱼鳞病综合征，这是一种由类固醇硫酸酯酶缺乏引起的遗传性皮肤病。胆固醇硫酸酯的积累可能干扰肾小球滤过膜的正常功能导致蛋白尿。因此，该患者的蛋白尿可能与鱼鳞病综合征有关[5]。另一项针对7例伴有单侧肾脏的KS患者的回顾性分析发现，有2例患者表现为肾病综合征，且蛋白尿可出现在高血压和肾功能损害之前。推测可能是由于单侧肾脏导致的局灶节段硬化性肾小球肾炎引起，但这2例患者均未得到明确诊断，也无肾活检报告[6]。在我们的病例中，肾活检证实了PMN，患者被诊断为原发性膜性肾病。这是首例报道的KS合并PMN的病例。同时也看到患者有局灶节段硬化性肾小球肾炎NOS型，这一部分也符合既往既往文献的推测。

为进一步论证患者KS基因突变类型及肾病综合征的是否同基因突变相关，患者进行了基因检测，结果显示AMER1基因存在错义突变，突变丰度为100%（表1），其父母和姐姐均未发现类似突变。该突变可能是KS的一种新突变。因为一项大样本系列研究探讨了KS特定的基因型-表型的关系表明，单侧肾缺如和联带运动（镜像运动）似乎是X连锁型KS的表型标记物[7]。而AMER1基因位正好位于X染色体上，是WNT/β-catenin通路的负调控因子，在胚胎发育中起重要作用，并在包括神经系统、鼻上皮、性腺和肾脏等多种组织中表达，同KS靶器官一致[8-10]。尽管在患者的父母和姐姐中未发现类似突变，但患者临床特征的支持，包括右位心和左肾缺如，这些都是X连锁型KS的表型标记物，表明AMER1的X连锁突变可能与KS有关。

同时，在全外显子组测序中未发现与肾病综合征相关的基因突变，表明患者的膜性肾病可能是一种偶然现象，而非KS的并发症。但这同样引发了对共享的遗传或免疫失调机制的推测。免疫抑制治疗在实现肾病部分缓解方面的有效性，支持了在此背景下PMN的免疫介导性质。

本病例拓宽了KS的表型谱，并对神经发育基因缺陷与免疫介导的肾损伤之间的相互作用提出了关键问题。它强调了多学科评估在罕见遗传综合征中的重要性，并为未来研究神经内分泌与肾脏疾病之间的共同分子通路提供了基础。需要进一步的研究来阐明KS与PMN之间的关系，并探索AMER1等基因在这些疾病中的作用。

参考文献

1.         Kumar Yadav R, Qi B, Wen J, Gang X, Banerjee S. Kallmann syndrome: Diagnostics and management. Clin Chim Acta. 2025 Jan 15;565:119994.

2.         Chu G, Li P, Zhao Q, He R, Zhao Y. Mutation spectrum of Kallmann syndrome: identification of five novel mutations across ANOS1 and FGFR1. Reprod Biol Endocrinol. 2023 Mar 1;21(1):23.

3.     Sonne J, Lopez-Ojeda W. Kallmann Syndrome. 2023 May 16. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–.

4.      Dwyer AA, Stamou MI, Anghel E, et al. Reproductive Phenotypes and Genotypes in Men With IHH. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Mar 10;108(4):897-908.

5.         Krishnamurthy S, Kapoor S, Yadav S. Nephrotic syndrome with X-linked ichthyosis, Kallmann Syndrome and unilateral renal agenesis. Indian Pediatr. 2007 Apr;44(4):301-3.

6.         Duke V, Quinton R, Gordon I, Bouloux PM, Woolf AS. Proteinuria, hypertension and chronic renal failure in X-linked Kallmanns syndrome, a defined genetic cause of solitary functioning kidney. Nephrol Dial Transplant. 1998 Aug;13(8):1998-2003.

7.         Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018 Sep;86:124-34.

8.         Huff V. Wilms tumours: about tumour suppressor genes, an oncogene and a chameleon gene. Nat Rev Cancer. 2011 Feb;11(2):111-21.

9.         Mi J, Parthasarathy P, Halliday BJ, Morgan T, Dean J, Nowaczyk MJM, et al. Deletion of Exon 1 in AMER1 in Osteopathia Striata with Cranial Sclerosis. Genes (Basel). 2020 Nov 30;11(12).

10.       Lei S, Chen C, Han F, Deng J, Huang D, Qian L, et al. AMER1 deficiency promotes the distant metastasis of colorectal cancer by inhibiting SLC7A11- and FTL-mediated ferroptosis. Cell Rep. 2023 Sep 26;42(9):113110.