膜增生性肾小球肾炎的分类及发病机制研究进展
膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)是根据肾活检病理学特点定义的一种肾小球损伤的病理模式，其典型的病理学改变为肾小球系膜细胞和基质的增生，毛细血管壁的重构(系膜组织的插人和基底膜“双轨征”形成），肾小球毛细血管襻呈分叶状改变。
临床上，由于多种病因，通过不同的病理生理学机制均可导致MPGN样的病理损害。因此，MPGN并非一个最终的诊断，尚需临床医生积极寻找潜在的病因，探索可能的发病机制，进而进行针对性的治疗。
一、MPGN的分类
以往MPGN在组织学上被分为3型，MPGNI型、MPGNII型[即DDD(densedepositdisease，DDD)]和MPGNHI型，区别点主要在于电子致密物的沉积部位等超微结构的不同。
I型MPGN主要表现为系膜细胞和基质弥漫性增生，并沿着基底膜与内皮细胞之间的间隙插入，肾小球基底膜弥漫性增厚伴“双轨征”形成，内皮下和系膜区可见电子致密物沉积。
II型MPGN即DDD，病理特征以电镜下基底膜致密层均匀的电子致密物沉积为特点，呈缎带样，类似的沉积物也可见于肾小球囊壁和肾小管基底膜。
ID型MPGN又分为Burkholder亚型和StrifeandAnders亚型。Burkholder亚型表现为肾小球基底膜增厚、“双轨征”和“钉突”形成，电镜下可见电子致密物沉积于内皮下、系膜区和上皮，它兼具I型MPGN和膜性肾病的病理学特点。
Strifeand Anders亚型则表现为肾小球基底膜不规则增厚伴链环样结构形成，电镜下可见内皮下、系膜区和基底膜内电子致密物沉积，基底膜呈分层状和虫蚀样改变。然而上述分型仅从病理学特征出发进行分型，并没有反映MPGN的病理生理过程。
在过去的几十年里，人们发现免疫学机制(特别是补体调节障碍)参与了越来越多的肾小球疾病的发病过程，MPGN也不例外，于是有学者提出可以根据是否存在免疫球蛋白沉积将MPGN分为免疫球蛋白介导型和非免疫球蛋白介导型，其中免疫球蛋白介导型主要是通过经典补体激活途径参与疾病的病理生理过程，而非免疫球蛋白介导型则是通过旁路激活途径。
最新的MPGN分类方法是从免疫荧光的角度进行分型的，见图1。肾活检组织中，免疫荧光检测存在免疫球蛋白和补体沉积时，我们可以认为这是由免疫复合物介导的损伤，主要是通过经典补体激活途径，其主要病因为感染、自身免疫性疾病、恶性疾病。
当免疫荧光下可见补体成分而无免疫球蛋白，这就说明补体沉积不是通过抗体介导的，而是由于旁路调节失常引起的，主要见于C3肾小球肾病(DDD和C3肾小球肾炎）。
如果免疫荧光下既无免疫球蛋白沉积，又无补体沉积，最常见的病因则是慢性血栓性微血管病。肾小球细胞外基质增生与毛细血管壁修复重构，最终导致系膜基质增生呈结节样分叶改变，新生的基底膜形成呈“双轨征”。
结合以往MPGN的分型方法，MPGNI型患者的肾活检组织中可以检测到免疫球蛋白（IgG或IgM)和补体成分(C3或Clq)的沉积。
DDD患者肾组织标本中仅有C3的沉积而没有免疫球蛋白的沉积。MPGN ⅢBurkholder亚型患者肾活检标本中可以检测到补体和免疫球蛋白的沉积，而MPGN Ⅲ Strife and Anders亚型患者肾组织标本中可以检测到C3沉积或同时伴有免疫球蛋白的沉积。
对于肾组织免疫荧光检测中只有C3沉积的一类肾小球疾病，除了MPGN这一病理学模式之外，还可以有其他的病理学模式如系膜增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎，它们统称为C3肾小球肾炎(C3 glomerulonephritis，C3GN)。
临床上多伴有C3的持续性下降，补体调节机制的异常。因此，有学者提出将DDD和C3GN统称为C3肾小球肾病。
由此，MPGNII型可以被DDD所代替。对于没有免疫球蛋白沉积的MPGNI型和01型可被归为C3GN。对于存在免疫球蛋白沉积的MPGN则被归为免疫球蛋白介导的MPGN。
二、MPGN的发病机制与补体调节障碍
补体系统的激活包括3条途径即经典途径、凝集素途径和旁路途径。补体系统的激活是一把双刃剑。
当机体受到外来细菌、病毒、真菌等损伤时，补体系统的激活发挥机体的防御作用，然后一旦补体过度活化就将损伤机体本身。补体的旁路途径在通常情况下处于低水平，慢运转被用来形容这个较低的基线水平。
生理情况下，旁路途径的激活主要是C3的自发性溶解产生了C3b，C3b与补体因子B(complement factor B，CFB)结合，形成液相态的C3转化酶(C3bBb)。
旁路途经中的C3转化酶在可溶性或与细胞膜结合的补体调节蛋白的高度调控中，这些补体调节因子包括补体因子H(COmPle-ment factor H，CFH)，补体因子I(complement factor I，CFI)和膜辅助蛋白。
这样，一旦C3转化酶的激活或调控中出现障碍都可以导致补体系统的过度活化，这个补体的过度活化过程就是C3肾小球肾病的病理生理基础。
1.遗传异常:
编码旁路途径的活化蛋白或调节蛋白的基因出现突变，旁路途径就会过度活化。最主要的致病活化蛋白为C3和CFB，最主要的调节蛋白为CFH、CFI和膜辅因子蛋白（membraneco¬factorprotein，MCP)，另外5种CFH相关蛋白也包含其中。
Licht等发现编码H因子酪氨酸残基的丢失可以导致DDD，而Habbig等研究则证实同样的突变还可以导致C3GN。可见DDD和C3GN是一类疾病。
另外，上述两组研究对象的C3肾病因子(C3nephriticfactor，C3Nef)也是阳性的。C3Nef是稳定C3转化酶的自身抗体，可以抑制H因子的抑制活性，从而导致补体旁路途经的过度激活。
Athanasiou等发现编码CFH5的基因突变同样可以导致C3GN，但是CFH5肾病的临床表现与C3GN、DDD不尽相同，CFH5肾病不表现出低补体血症，这就提示存在可溶性补体蛋白的活性不足。
Martinez-Barricarte等报道了一个DDD家系，其中母亲和她的两个双胞胎男孩在编码C3的基因中存在突变，这就降低了C3转化酶对C3的转化效率。
突变的C3蛋白成为了激活旁路途径最主要的活化蛋白。通过正常的慢转运过程，突变的C3被水解为异常的C3转化酶，这种形式的C3转化酶对于因子H的调节作用不太敏感，但MCP对其调节作用却不受影响，最终导致了DDD的发生。
家族研究和单个病例研究都证实了DDD和C3GN在临床表现和病理生理过程的异质性。这些遗传家系不仅向我们展示了这些疾病是由旁路激活途径调节异常导致的，还提示了不同位点的异常在一定程度上决定了疾病的严重程度。
另外，并不是所有携带单个突变位点的个体均患病，也提示单个位点的突变也许并不足以产生该种疾病，在诱发事件(如感染)的作用下，方能诱发该类疾病。目前基于遗传学基础的研究还有许多不确定因素，有待进-步研究。
2.自身免疫异常:
补体旁路途径中活化或调节蛋白的自身抗体的产生可以导致旁路途径中C3或C5转化酶活性调节异常。
第一个被报道并被广泛认识的自身抗体是C3Nef(ll/12/13)，它可以稳定旁路途径中C3活化复合物，阻断H因子对旁路途径的抑制作用，延长C3转化酶的半衰期(从几秒到一小时不等)。
C3的大量消耗最终导致了低C3血症和C3、C5转化酶的异常增多。由于C3Nef在正常人群和其他肾小球、非肾小球疾病患者中都可以被监测到，所以最终可能导致C3肾小球肾病的C3Nef确切的量化分界线目前还不明确。
虽然很多DDD和C3GN患者中的C3Nef存在异常，但是很多患者除了C3Nef还存在其他的异常，这种异常可以是基因异常（特别是编码因子H的基因异常），也可以是其他补体调节蛋白自身抗体的产生如因子H、I的自身抗体，亦或者是C3转化酶的自身抗体如因子C3b和CFB的自身抗体。
上述发病机制也解释了为什么使用利妥昔单抗、血浆置换、C3Nef抗原移除、高剂量激素等方法在疾病缓解和C3Nef的活性相关性研究中并不能得到一个统一的结论。
总之，MPGN是一类特殊的肾脏病理类型，目前对其发病机制已经有了初步的认识，但仍有待进一步深入研究，以期指导临床的诊断和治疗。
